Олигонуклеотидните лекарства показват ограничена орална абсорбция и се прилагат предимно по не{0}}ентерални пътища. Те обикновено се доставят чрез подкожна или интравенозна инжекция, въпреки че има някои съобщения за перорално приложение. В определени случаи може да се постигне локална терапия чрез интравитреални или интратекални инжекции. Абсорбцията на тези лекарства е бърза, като пиковите плазмени концентрации се достигат в рамките на 2 до 6 часа.
Кривата на концентрация в кръвта след интравенозно приложение на ISIS 104838 [Yu RZ, et al., 2013; Geary RS, et al., 2015].
Плазмената PK на второ-поколение антисенс олигонуклеотиди (ASO) демонстрира много-фазен модел на елиминиране. Процесът на транспортиране на лекарството от кръвообращението до тъканите е относително бърз, което води до кратък полуживот на разпределение, вариращ от 0,5 до 3 часа. Концентрацията на лекарството в кръвта бързо намалява след приложение, с 10-20-кратно намаление в рамките на 4-6 часа и 2-4 логаритмично намаление в рамките на 24 часа. Веднъж поето от тъканните клетки, разпределението на лекарството в тъканите е изключително бавно. На този етап концентрациите на лекарството в кръвта са много ниски и полуживотът на елиминиране в тъканите може да варира от 2 седмици до 2 месеца. Този удължен полуживот на тъканно елиминиране се превръща в удължена продължителност на действие в целевото място. Крайният елиминационен полуживот на лекарството в плазмата представлява неговия елиминационен полуживот в тъканите, отразявайки бавния процес на преразпределение на лекарството от тъканните клетки към извънклетъчната течност и плазмения компартмент. В сравнение с плазменото разпределение, олигонуклеотидните лекарства обикновено изискват по-дълго време за разпределение в клетките, което води до забавено начало на фармакодинамичния отговор спрямо концентрацията на лекарството.
Най-ниските плазмени концентрации (средно ± SE) след многократно подкожно приложение на мипомерсен са както следва:
Режим на дозиране I: След 2-седмична фаза на зареждане с доза, дозиране веднъж седмично в продължение на 11 седмици.
Режим на дозиране II: Дозиране веднъж седмично в продължение на 13 седмици (групата с доза от 400 mg/седмично е приемана в продължение на 10 седмици).
Моля, обърнете внимание, че действителните числени стойности за най-ниските плазмени концентрации не са предоставени в предоставения от вас текст. Ако разполагате с конкретни цифрови данни, мога да ви помогна да ги включите в превода.
Поради дългия си тъканен полуживот, олигонуклеотидните лекарства обикновено се прилагат на седмична, месечна или дори годишна база. Например лекарството siRNA lumasiran, одобрено през 2020 г., първоначално се прилага ежемесечно, последвано от дозиране на всеки три месеца, което значително подобрява спазването на пациента. Освен това, олигонуклеотидните лекарства обикновено показват продължителна заетост на целта, като лумасиран, например, поддържа стабилна заетост на черния дроб до три месеца.
Подобно ФК поведение при различните видове [Richard S Geary, 2009].
След многократно приложение има минимално натрупване на лекарството в тялото, главно защото лекарството бързо се разпределя широко от плазмата в тъканите и претърпява бавен метаболизъм в тъканите. Олигонуклеотидните лекарства достигат концентрации в стационарно-състояние в тялото относително бавно и натрупването на лекарството при най-ниски концентрации се случва само когато лекарството е достигнало стабилно-състояние в тъканите. Постигането на постоянни-концентрации на лекарството в тъканите зависи от честотата на дозиране и присъщия на лекарството дълъг полуживот на тъканно елиминиране-. Например, лекарство с полуживот на тъканно елиминиране (изчислен чрез фазата на разпределение в плазмата) от 2 до 4 седмици може да отнеме 2 до 4 месеца за достигане на най-ниските концентрации в плазмата до стабилно-състояние (при условие, че не се използва натоварваща доза). Могат да се използват натоварващи дози, за да се ускори времето, необходимо на лекарството да достигне стабилно-състояние, но може да дойде с-дозоограничаваща токсичност по време на зареждащата фаза.
Междувидова стационарна плазмена AUC (площ под кривата) и скорост на клирънс (CL/F) (средно ± SD) във връзка с дозата mg/kg (a и c) или дозата mg/m2 (b и d) [Yanfeng Wang, et al., 2019].
В определен дозов диапазон олигонуклеотидните лекарства проявяват линейни фармакокинетични характеристики в плазмата. Въпреки това, с по-нататъшно увеличаване на дозата, те показват нелинейна фармакокинетика, характеризираща се с метаболитно насищане. Подкожното инжектиране на тези лекарства води до по-ниски пикови концентрации в плазмата в сравнение с интравенозното инжектиране. Въпреки разликите в плазмената фармакокинетика при подкожно и интравенозно приложение на една и съща доза, концентрациите в прицелните органи са почти еквивалентни. Фармакокинетичните (PK) характеристики на олигонуклеотидните лекарства са тясно свързани с техните общи физикохимични свойства, химични модификации, системи за доставяне на лекарства и свойства на конюгат. Тези PK характеристики са до голяма степен независими от нуклеотидната последователност. Например, няколко антисенс олигонуклеотидни лекарства със сходни физикохимични свойства, като тези, модифицирани с 2'-MOE, проявяват последователно PK поведение при гризачи, кучета, маймуни и хора.
Две различни последователности с една и съща 2'-MOE (2'-метоксиетил) модификация показват различен полуживот в черния дроб и бъбреците-, но имат идентично съотношение на лекарствената концентрация в черния дроб-към-плазмата, което остава постоянно във времето [Richard S Geary, 2009].
По време на процеса на преразпределение от тъканите към плазмата, олигонуклеотидните лекарства обикновено поддържат относително фиксирано съотношение между техните концентрации в плазмата и черния дроб. Има съобщения, показващи, че съотношението на плазмената концентрация на лекарството след-разпределение към концентрацията на лекарството в черния дроб за ASO от второ-генерация е приблизително 1:6000. Това съотношение остава постоянно при различните видове. Това предполага, че нивото на експозиция на лекарството в чернодробната тъкан може да бъде оценено въз основа на измерената плазмена концентрация на лекарството.
Като се има предвид силната корелация между тъканните лекарствени концентрации, най-ниските концентрации и плазмените концентрации след-разпределение, тази характеристика е ценна за изгражданефармакокинетични/фармакодинамични (PK/PD) модели. Такива модели могат да помогнат за изясняване на връзките между експозиция-отговор и да насочат режимите на дозиране.
Най-ниските нива на плазмена концентрация на лекарството във фазата след -разпределение поддържат равновесие с нивата на лекарството в тъканите на маймуни [Richard S Geary, 2009].
Степента на експозиция и клирънс на ASO при различните видове корелира с телесното тегло (BW) в милиграми на килограм (mg/kg), а не с телесната повърхност (BSA). Степента на изчистване при макаци, хранещи се с раци, може да се екстраполира към хора в съотношение 1:1 въз основа на телесното тегло (mg/kg). При гризачи скоростта на клирънс е приблизително 5-10 пъти по-висока от тази при хора, когато се измерва по телесно тегло (коефициент на мащабиране 7).
Например, връзката на N-ацетилгалактозамин (GalNAc) подобрява насочването към чернодробните клетки и при клинично значими дози, екстраполацията на скоростите на изчистване на макак при хора следва съотношение 1:1, когато се базира на телесното тегло. Ако се изчисли въз основа на телесната повърхност (BSA), скоростта на изчистване на макака е приблизително 30% до 50% от скоростта на изчистване при хора. В случай на мишки, използването на BW за мащабиране осигурява по-точна оценка на нивата на клирънс при хора. Когато се мащабира с BW, клирънсът на мишката е приблизително десет пъти по-голям от този на хората.
siRNA лекарствата се изчистват бързо от плазмения компартмент, което води до кратък краен полуживот в плазмата (напр. 3 дни за Patisiran). За да се удължи полуживотът на клирънс-се използват химически модификации като GalNAc-siRNA или базирани на липиди-системи за доставяне, позволяващи полу-живот, който може да достигне няколко седмици. Това подкрепя клиничната нужда от дозиране на интервали от седмици или тримесечия.
