Изобразяване на-биоразпределението на цялото тяло в NHPs|125I СПЕКТ

Разбирането къде се разпределя терапевтичното средство в тялото е част от предклиничното разработване на лекарства. Плазмената фармакокинетика може да опише системна експозиция, но сама по себе си не казва нищо за това как съединението се разпространява в тъканите или как тъканно{1}}свързаната експозиция се променя с времето.

Традиционните изследвания на разпределението на тъканите отговарят на този въпрос чрез крайно вземане на проби и ex vivo анализ на събрани органи. Молекулярното изобразяване предлага допълнителен път: включване на подходящ радионуклид в тестовия артикул, след това визуализиране и количествено определяне на свързаното с маркер{1}}разпределение in vivo и повторение на измерването в същото животно в множество времеви точки.

Казус от уебинара на Prisys BiotechnologiesМолекулярно изобразяване в NHP модели за транслационно разработване на лекарстваилюстрира подхода с интравенозно приложение¹²⁵I-маркиран тестов артикул при не-човекоподобни примати (NHP). Проучването е предназначено да проследи разпределението на-цялото тяло във времето и да извлече измервания на ниво-органи от данните за изображения.

Случаят показва как молекулярното изобразяване добавя надлъжно и пространствено измерение към конвенционалната работа по биоразпределение, като същевременно оставя опцията за ex vivo потвърждение отворена за изследвания, които се нуждаят от нея.

Експозицията на лекарството не е еднаква в цялото тяло. Разпределението в отделни органи и тъкани влияе върху фармакологичната активност, ангажирането на целта, извън-излагането на целта и безопасността.

Това има най-голямо значение за модалностите, чиято биологична активност зависи от тъканната локализация. Биологичните продукти, пептидите, антителата, терапевтичните-базирани на антитела терапии, клетъчните терапии и радиомаркираните съединения често изискват разбиране за това как администрираният материал се движи от кръвообращението в целевите и не-целевите тъкани.

Конвенционалната плазмена ФК описва системната експозиция чрез параметри като Cmax, AUC и клирънс. Плазмената концентрация обаче не предсказва експозицията на тъканите. Две съединения с подобни плазмени PK профили могат да се разпределят много различно.

Проучванията за биоразпределение осигуряват липсващия слой, като отговарят на различен въпрос: къде отива администрираният материал и как се променя сигналът,-свързан с тъканта му с времето?

Едно конвенционално изследване на тъканното разпределение използва предварително определени крайни времеви точки. Животните се евтаназират във всяка точка, органите се събират и количеството на тестовото изделие или радиомаркиран материал се определя количествено ex vivo.

Методът остава установен и ценен. Той дава директни измервания от събраните тъкани и поддържа работа надолу по веригата, която само изображенията не могат да осигурят, включително подробна биохимична, хистопатологична или клетъчна характеристика.

Неговото ограничение за надлъжна работа е вградено в дизайна. Всяко животно обикновено предоставя тъканни данни в една крайна времева точка, така че времевият курс изисква различни животни в различни точки за вземане на проби.

Молекулярното изобразяване променя времевата структура на експеримента. С подходящо радиоактивно маркиран тестов артикул, един и същ обект може да бъде изобразен многократно, създавайки поредица от наблюдения вместо независими крайни измервания.

Това в-предметния дизайн дава информация за пространственото разпределение на маркера, натрупването,-свързано с органи и промяната на сигнала във времето. Случаят с уебинара на Prisys илюстрира принципа с цялото-тяло¹²⁵Изобразяване в NHP, описващо серийно изобразяване в множество времеви точки, количествено определяне-на ниво орган и дизайн на изследване с микродози.

Работният процес има четири етапа: избор на радионуклид, радиомаркиране на тестовото изделие, in vivo изображения и количествен анализ на данните от изображението.

Изборът на радионуклиди следва от молекулярните характеристики на тестваното изделие, очакваната биологична кинетика и метода на изобразяване. Платформата за молекулярни изображения, представена в уебинара, поддържа както PET, така и SPECT радионуклиди, включително¹⁸F, ⁶⁸Га,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵аз и^99mTc. Презентационните списъци¹²⁵I с физически полу{0}}живот от приблизително 59,4 дни и посочва пептиди, протеини и антитела сред приложимите белязани съединения.

За радионуклиди-с по-дълъг живот, като напр¹²⁵I, SPECT/CT може да визуализира разпределението на радиоактивно белязан материал в разширен прозорец за наблюдение. PET радионуклиди като напр¹⁸F, ⁶⁸Га,⁶⁴Cu и⁸⁹Zr предлага различни комбинации от -живот на полуразпад, чувствителност и характеристики на изображенията и може да отговаря на по-кратки или междинни биологични времеви мащаби.

Създаването на изображение не е крайната точка. Количественото молекулярно изобразяване зависи от калибриране, протоколи за придобиване, реконструкция, област-от-интерес или сегментиране на органи и преобразуване на измерената активност в биологично интерпретируем показател.

Един показател, използван широко в изследванията на биоразпределението, е процентът на инжектираната доза на грам тъкан (%ID/g). Той изразява тъканно-свързаната радиоактивност по отношение на администрираната активност и се нормализира към тъканната маса. Когато данните от изображенията са калибрирани по подходящ начин и обемите или масите на органите могат да бъдат оценени, %ID/g дава количествена рамка за сравняване на разпределението, свързано с маркер-между органи и времеви точки.

Точността на количественото-извлечено изображение зависи от няколко неща наведнъж: радионуклида, системата за изображения, параметрите за придобиване и реконструкция, корекция на затихване и разсейване, сегментация на органи, процедури за калибриране и условията на изследване. Следователно измерванията, получени от изображения, трябва да се интерпретират в рамките на валидиращата рамка на отделното изследване.

Случаят на уебинара използва интравенозно приложение¹²⁵-Означих тестова статия за проучванеразпределение-на тъканите на цялото тялов NHPs.

Вместо да се събират тъкани в единична крайна времева точка, изобразяването се извършва в множество времеви точки, за да се проследи радиомаркираният материал надлъжно. Проучването създаде пространствена информация за-разпределението на цялото тяло, като същевременно позволи многократно наблюдение на едни и същи животни.

Данните от изображения бяха използвани за оценка на орган-свързан сигнал за проследяване и за изчисляване на-съдържанието на лекарство на ниво орган от измереното поемане. Случаят илюстрира разпределението в основните органи и показва как молекулярното изобразяване доставя както пространствена, така и времева информация, която конвенционалното терминално вземане на проби не може лесно да осигури.

Имайте предвид, че това беше представено като пример за приложение на молекулярно изобразяване, а не като заместител на конвенционалния тъканен анализ. Неговата стойност се състои в добавянето на надлъжен in vivo слой към набора от данни за биоразпределение.

¹²⁵Подхождам на биологични въпроси, които се простират след кратък прозорец за изображения. Неговият сравнително дълъг физически-живот на полуразпад позволява радиоактивно белязан материал да бъде проследяван за продължителни периоди; подходящият график за образна диагностика все още зависи от фармакокинетиката на изпитваното изделие и от стратегията за етикетиране.

In vivo молекулярното изобразяване добавя повече от картина на разпространението на лекарствата. Научната му стойност се състои в комбинирането на пространствена информация с многократно измерване.

Първо, надлъжното изобразяване следва промените в тъканно-свързания сигнал в рамките на един и същи субект, което намалява приноса на-вариабилността между животните, когато се оценяват времевите промени.

Второ, изображението-на цялото тяло осигурява пространствен контекст. Вместо да ограничава анализа до органи, избрани за окончателно събиране, полето за изображения обхваща по-широк поглед върху това къде отива радиомаркираният материал.

Трето, количественият анализ на изображения генерира измервания-на ниво орган, които допълват данните за плазмената ФК и конвенционалните данни за тъканната концентрация. Това помага, когато изследователите трябва да свържат системната експозиция с тъканно-свързаната експозиция.

И накрая, изображенията могат да информират за дизайна на последващи терминални изследвания. Надлъжното изобразяване може да идентифицира органи или времеви точки, които изискват по-подробна ex vivo характеристика, така че крайното вземане на проби може да бъде изградено около специфични биологични въпроси, а не около предварително дефинирани допускания.

Тези употреби съответстват на по-широката роля на молекулярното изобразяване в предклиничното развитие, описано в уебинара, където изобразяването обхваща биоразпределение, фармакокинетика, ангажиране на целта, фармакодинамика, оценка на ефикасността и оценка на транслационна доза.

Молекулярното изобразяване не е универсален заместител на анализа на терминалното биоразпределение.

Получените-измервания представляват дейност в рамките на дефиниран обем на изображения и носят пространствената разделителна способност и количествените ограничения на системата за изображения. Изобразяването също така има ограничена способност за разграничаване на извънклетъчната, клетъчната или субклетъчната локализация на белязания материал.

Анализът Ex vivo осигурява директни тъканни измервания и може да се комбинира с хистопатология, авторадиография, биоанализ или други анализи на -ниво тъкан. Тези методи остават необходими, когато се изисква окончателна тъканна концентрация или механично характеризиране.

На практика двете се използват последователно или заедно. Надлъжното молекулярно изобразяване характеризира-разпределението на цялото тяло и маркира важните органи и времеви точки; след това целева крайна кохорта осигурява директни тъканни измервания и по-дълбока механистична характеристика.

Интегриран дизайн от този вид извлича повече информация от всяко животно, като същевременно запазва аналитичните предимства на ex vivo методите.

Изборът на радионуклиди трябва да следва биологичния въпрос, а не само метода за изобразяване.

Краткотрайни PET радионуклиди, като напр¹⁸F отговарят на бързи фармакокинетични процеси или процеси на -рецепторно свързване. PET радионуклиди с по-дълъг живот, като напр⁸⁹Zr може да бъде полезен за бавно разпределяне на биологични терапевтици, докато SPECT радионуклиди като напр.¹²⁵Предоставям разширени прозорци за наблюдение за подходящо етикетирани съединения.

Платформата, описана в уебинара, покрива пълния PET и SPECT панел, изброен по-горе. Презентацията също така подчертава, че изборът на изотоп принадлежи към същата дискусия като характеристиките на съединението и предвиденото приложение.

За проучванията на NHP допълнителните съображения включват стабилност на етикетирането, запазване на биологичната активност на изходната молекула, специфична активност, радиохимична чистота, очаквана тъканна кинетика, излагане на радиация, чувствителност на изображения и осъществимостта на повторна анестезия и изображения.

Количественото молекулярно изобразяване свързва предклиничната експозиция с транслационното-вземане на решения.

Уебинарът представя изображение на биоразпределението на цялото-тяло като източник на информация за оценка на експозицията на целевата{1}}тъкан, ФК моделиране, алометрични съображения и първи-избор на-доза при хора.

Третирайте тези приложения като част от интегриран транслационен набор от данни, а не като самостоятелни детерминанти на клиничната доза. Получената от-изображение информация за експозицията е най-информативна наред с конвенционалните ФК, фармакология, целево ангажиране, безопасност и други неклинични доказателства.

Транслационната стойност се свежда до свързване на три измерения на експозицията: системна експозиция, измерена в кръвта, пространствена експозиция, наблюдавана в тъканите, и времева промяна в тъканно-свързания сигнал.

Prisys Biotechnologies включва aуслуга за изображения на биоразпределениев своята транслационна изследователска платформа NHP, където подкрепя проучвания в областта на биоразпределението, експозицията на ЦНС, целевото ангажиране, прогресията на заболяването и фармакодинамичната оценка.

Платформата съчетава възможности за радиомаркиране с PET/CT и SPECT/CT изображения на-големи животни. Материалите на уебинара описватПроизводство на PET/SPECT маркерии етикетиране за малки молекули, пептиди, протеини, макромолекули, наноматериали и антитела, наред с възможностите за мултимодално изобразяване на големи-животни.

В рамките на проучванията на NHP, молекулярното изобразяване може да бъде интегрирано с конвенционалната фармакология и PK/PD оценки, добавяйки допълнителна пространствена информация, без всяко надлъжно наблюдение да зависи от събирането на крайна тъкан.

По-широката платформа за изображения на Prisys включва MRI, CT, DSA и други клинични-еквивалентни методи за изобразяване, което поддържа надлъжна оценка в множество терапевтични области.

Молекулярното-изображение на цялото тяло дава количествено, надлъжно четене на биоразпределението на лекарството при не-човекоподобните примати. The¹²⁵I случай вПрисисОтвъд анатомиятауебинарпоказва как серийното SPECT изобразяване следва разпределението на радиомаркирано лекарство в тялото и генерира информация на-органно ниво от едни и същи животни.

Това не премахва необходимостта от конвенционален ex vivo анализ. Той добавя допълнителен слой от пространствени и времеви данни, който укрепва начина, по който се интерпретират и проектират изследванията на биоразпределението.

За транслационно разработване на лекарства, комбинирането на надлъжно изобразяване със системна ФК, тъканен анализ и фармакодинамични крайни точки дава по-интегриран поглед върху експозицията на лекарството от прилагането до целевата тъкан.

Свържете се с Prisys Biotech