Prisys Biotech, създадена през 2011 г., е CRO, специализирана вмоделиране на болестта на не{0}}човешки примати (NHP).. Предлагаме цялостни решения запроучвания за фармакология и ефикасност, оценки на безопасността, изследване на биомаркери и валидиране на концепцията на механизма. Използвайки нашите уникални животински модели, включително NHPs, експериментални кучета, ние предоставяме стабилни и предсказуеми резултати, които значително подобряват транслационния потенциал на биомедицинските изследвания, намалявайки риска от неуспехи на клиничното приложение.
Кръвно{0}}мозъчната бариера (BBB) е основна пречка, предотвратяваща навлизането на лекарства вцентрална нервна система (ЦНС)от периферията. Съставен предимно от мозъчни капиляри, BBB регулира йонния баланс и транспорта на хранителни вещества, като същевременно действа като бариера срещу екзогенни вредни вещества. Тези капиляри се образуват от мозъчни микроваскуларни ендотелни клетки, заобиколени от перицити и 30-40nm дебела базална ламина и покрити от астроцитни крака близо до неврони.
Въпреки че BBB експресира няколко транспортни протеини и рецептори, тези пътища са предназначени основно за транспортиране на хранителни вещества. Водо{1}}разтворимите вещества могат да навлязат през парацелуларни пътища, докато липидо-разтворимите вещества могат пасивно да дифундират или да бъдат активно транспортирани от транспортни протеини. Важен метод за преминаване на BBB е рецептор-медиирана трансцитоза (RMT), при която ендогенни вещества като желязо/трансферин, инсулин и липопротеини навлизат в мозъка. Въпреки това, повечето малки молекули и почти всички големи молекули обикновено се борят да преминат през BBB поради тесни връзки и ABC транспортни протеини.
Трансферинов рецептор (TfR)
Трансфериновият рецептор има два подтипа: TfR1 и TfR2. TfR1 е селективно силно експресиран в мозъчни капилярни ендотелни клетки и улеснява ендоцитозата и трансцитозата на трансферин (Tf). Известен като CD71, TfR1 е трансмембранен гликопротеин тип II, образуван от две 90 kDa субединици, свързани с дисулфидни връзки. TfR2 също свързва циркулиращия Tf, но неговата физиологична роля е да поддържа нивата на желязото, а не клетъчното усвояване на желязо. Лиганди за TfR, системи за доставяне като липозоми или наночастици и рецептор-специфични антитела могат да преминат през BBB по този път.
Например, белязани с радиоактивен фактор EGF-конюгирани анти-антитела срещу трансферин на плъх са използвани за изобразяване на мозъчни тумори. Проучвания върху биспецифични антитела, насочени към TfR и BACE1 (-секретаза-1) за болестта на Алцхаймер установиха, че по-високият афинитет към TfR води до навлизане на повече TfR в лизозомите и разграждане. Следователно оптималният афинитет на TfR е от решаващо значение за ефективното доставяне на антитела към мозъка, увеличавайки експозицията на целевото място.
Инсулинов рецептор (IR)
Освен че е силно експресиран в черния дроб и червата, инсулиновият рецептор присъства и в BBB, служейки като основен път за навлизане на инсулина в мозъка. По подобен начин други лекарства или молекули могат потенциално да навлязат в мозъка чрез този рецептор, при условие че могат да се свържат с него.
Например, радиоактивно маркиран пептид A 1-40, конюгиран с инсулиново рецепторно антитяло, повишава концентрацията на мозъчен пептид при маймуни резус в сравнение с неконюгираните антитела. Освен това мозъчният -невротрофичен фактор (BDNF), конюгиран с инсулиново рецепторно антитяло, показва повишени мозъчни концентрации при маймуни резус. Този подход успешно доставя -L-идуронидаза в мозъка за лечение на мукополизахаридоза, нарушение на лизозомното съхранение.
Липопротеинов рецептор с ниска{0}}плътност (LDLR)
LDLR, многофункционален протеин, се експресира в мозъчните капиляри. LDL или други липопротеини, съдържащи ApoB100 или ApoE, могат да се свържат с LDLR, улеснявайки клетъчното усвояване на липиди. Този процес, известен като LDL рецепторен път, позволява на големи молекули да бъдат транспортирани през мозъчните ендотелни клетки.
Скорошни проучвания показват, че холестерол-конюгирана siRNA, насочена към OAT3 иРНК, вградена в ендогенни липопротеини, успешно доставя siRNA до мозъка на мишки, осигурявайки потенциален подход за заглушаване на гени за мозъчни заболявания.
Свързан с-липопротеиновия рецептор-протеин 1 с ниска{0}}плътност (LRP1)
LRP1, подобен по структура и функция на LDLR, транспортира лиганди през BBB, включително A протеин, тъканен плазминогенен активатор, Apo-E2 и Apo-E3. LRP1 медиира изтичането на протеин от мозъка, което го прави потенциална цел за лечение на невродегенеративни заболявания.
Лептинов рецептор (LepR)
Лептинът, пептиден хормон, съставен от 167 аминокиселини, регулира телесното тегло чрез свързване с лептиновите рецептори в аркуатното ядро и преминава през BBB чрез трансцитоза. Увреждането или загубата на лептинови рецептори може да доведе до затлъстяване. Изследователите успешно са доставили наночастици, конюгирани с ключови аминокиселини от лептинова последователност, до мозъка на гризачи.
Рецептор за усъвършенствани крайни продукти на гликиране (RAGE)
RAGE, 35 kDa имуноглобулин суперфамилен трансмембранен рецептор, е широко експресиран в различни клетки, включително ендотелни клетки, гладкомускулни клетки и неврони. RAGE взаимодейства с A протеин, медиирайки неговия транспорт през BBB. За разлика от LRP1, който улеснява изтичането на A протеин, RAGE транспортира A от периферията в мозъка.
Рецептор за почистване (SR)
Открит в макрофагите, SR медиира усвояването и разграждането на модифициран LDL. SR се експресира в мозъчни микроваскуларни ендотелни клетки, улеснявайки абсорбцията на полианиони като сукцинилирани протеини. SR I и II се експресират в мозъчните микросъдове, като SR I медиира усвояването на витамин Е при прасетата.
Заключение
BBB предпазва мозъка, като предотвратява навлизането на вредни вещества, като същевременно позволява на основните хранителни вещества да преминат през него. Рецепторно-медиираната трансцитоза предлага потенциални пътища за навлизане на биологични вещества в мозъка. Чрез конюгиране на съответни рецептори като трансферин или разработване на рецептор-специфични антитела и пептиди, изследователите могат да използват тези пътища за доставяне на лекарства. Докато TfR и IR са най-изследваните рецептори за доставяне на лекарства в ЦНС, други рецептори като LRP1, LRP2, LepR, RAGE и SR също имат потенциал, макар и с повече предизвикателства.
Разработване на лекарства зазаболявания на ЦНСостава трудно, с малко пробиви в лечението на състояния като болестта на Алцхаймер и глиоми. Рецепторно-медиираната трансцитоза е обещаваща стратегия и напредъкът в технологиите за доставяне може да проправи пътя за нови лечения за нарушения на ЦНС.
Prisys Biotech предлага напредналиNHP модели на заболяванеи цялостни услуги в областта на фармакологията на големи животни и проучвания за ефикасност в подкрепа на вашите изследователски и развойни усилия. Нашият обширен опит и иновативни модели осигуряват стабилни и предсказуеми резултати, като подобряват транслационния потенциал на вашите биомедицински изследвания. За повече подробности, моля, посетете нашия уебсайт.
