Неклинично ръководство за разработване на лекарства: Изследвания за остра, подостра, субхронична и хронична обща токсичност

 

Съдружник-кооператор

Присис Биотехе водещ CRO, специализиран вфармакология на нечовекоподобни примати и модели на болести. Предлагаме цялостни решения зафармакологични проучвания за ефикасноститоксикологияизследвания, като се използват иновативни технологии за животински модели. Нашите услуги обхващат широка гама от видове, включително нечовекоподобни примати, кучета, предлагайки стабилни предклинични модели за разработване на лекарства. Нашият опит значително подобрява предсказуемостта на биомедицинските изследвания, намалявайки рисковете от неуспех на клиничните изпитвания и ускорявайки превода на нови терапии от пейката до леглото.

Преди лекарствена молекула да влезе в клинични изпитвания при хора, трябва да се проведат серия от предклинични или неклинични изследвания за токсичност, за да се гарантира безопасността. Докато регулаторните стандарти варират в различните региони, насоките на ICH са хармонизирали много от изискванията.

Продължителността и броят на дозите в токсикологичните изследвания зависят от характеристиките на лекарството и очакваната експозиция на човека. Разпоредбите за безопасност изискват изрични изследвания на токсичността при поне един животински вид, често два, въз основа на метаболизма,фармакокинетика, толерантност на вида и фармакологична активност на молекулата в избрания вид. При ранното откриване на лекарства in vitro и изчислителните модели, както и оценките на връзката структура-активност, предоставят тази информация. По-късните етапи включват in vivo системи за повече прогнозни данни за метаболизма, системната бионаличност, PK и токсичността, ръководейки избора на видове за окончателни токсикологични изследвания.

Въпреки внимателния подбор на видовете преди излагане на хора, новите данни от първоначалните клинични изпитвания може да наложат преразглеждане на един или повече неклинични видове. Окончателният избор на вид се основава на относителната сравнимост на събраните данни за хора с предишни данни от скрининг на животни.

Решаващ елемент от дизайна в токсикологичните изследвания е изборът на подходящи дози и пътища на приложение. Като цяло високата доза трябва да доведе до видима токсичност (напр. намалено телесно тегло или консумация на храна, промени в параметрите на клиничната патология или промени, свързани с органи), без да причинява смърт. Високите дози се определят въз основа на един от пет критерия:

• Максимална поносима доза (MTD):Доза, причиняваща токсичност на целевите органи без смърт.
• Максимално допустима доза (MFD): Най-високата доза, постижима поради технически или физикохимични ограничения.
• 50-кратна маржин доза:Доза, базирана на 50-кратна граница на безопасност на клиничната доза.
• Ограничена доза: Обикновено 5000 mg/kg или друга определена стойност за оценка на токсичността.
• Доза за насищане на експозиция:Минималната доза, при която системната експозиция е наситена.

Проучванията също така се нуждаят от подходящи ниски и средни дози, за да обхванат връзката доза-отговор, идентифицирайки нивото без наблюдаван ефект (NOEL) и нивото без наблюдаван неблагоприятен ефект (NOAEL). Предположението зад избора на висока доза е, че системната експозиция нараства с дозата, която се оценява директно чрез насищане на експозицията, корелираща системна експозиция с доза, пол, вид и продължителност на изследването.

Административен път

Пътят на приложение обикновено се определя от клиничната употреба на лекарството. За оралните състави животните обикновено се дозират чрез сонда, докато инжекционните се прилагат интравенозно или подкожно. Напредъкът в разработването на лекарства въведе нови пътища катоинтравентрикуларно, интратекално и интраназално приложение, като се има предвид бионаличността, локалната поносимост и техническата осъществимост.

Изследвания за остра токсичност

Изследванията за остра токсичност са основополагащи в неклиничната токсикологична оценка, целящи да определятМаксимална поносима доза (MTD)или максимална възможна доза (MFD). Тези данни насочват избора на доза при фармакологични проучвания за безопасност и критични токсикологични проучвания в подкрепа на IND. Проучванията за остри състояния обикновено включват контролна група и най-малко три групи с тестова доза, като гризачите обикновено имат пет животни от пол на доза, а негризачите - две до три на доза. Ключовите данни включват телесно тегло, консумация на храна, клинични наблюдения и нива на оцеляване, с аутопсия и анатомична оценка на оцелелите животни за значителни промени.

Изследвания за токсичност при многократни дози

Въпреки че глобалното привеждане в съответствие се е подобрило за изискванията за изследване на токсичността при многократни дози, подкрепящи клиничните изпитвания при хора, регионалните различия в продължителността на изследването остават. Например САЩ и ЕС обикновено изискват двуседмични проучвания върху гризачи и негризачи за изпитвания с единични или краткосрочни многократни дози при хора, докато Япония може да изисква четириседмични проучвания върху гризачи и двуседмични проучвания без гризачи. С напредването на фазите на клиничното изпитване фокусът се измества към определяне на NOAEL.

Изследвания за подостра токсичност (2 до 4 седмици)

Продължителността на изследването за подостра токсичност съответства на продължителността на изпитването във фаза I, индикацията за лечение и планираните цикли на дозиране. Двуседмични проучвания може да са достатъчни за някои индикации, но като цяло са необходими четириседмични проучвания, особено за изпитвания с много дози. Тези проучвания следват проучвания за остра токсичност и за определяне на обхвата на дозата, укрепвайки данните за токсичност и идентифицирайки първия NOAEL.

Изследвания за субхронична токсичност (13 седмици)

Проучванията за субхронична токсичност при гризачи обикновено включват 20-25 животни от пол на група, с допълнителни животни за токсикокинетична оценка. Вземането на проби се извършва в началото, средата и края на изследването, с допълнителни животни за оценка на фазата на възстановяване. Общ дизайн включва 25 животни на група, с 20 разрязани след дозиране и останалите в процес на възстановяване. За негризачи, като кучета и нечовекоподобни примати, 13-седмичните проучвания са обичайни с допълнителни токсикокинетични точки за вземане на проби.

Проучвания за хронична токсичност (6 месеца и след това)

Проучванията за хронична токсичност подкрепят клинични изпитвания, надхвърлящи шест месеца, с шестмесечни проучвания върху гризачи и деветмесечни проучвания без гризачи. Тези проучвания имат за цел да характеризират изчерпателно лекарствената токсичност при продължителна експозиция, включително потенциална токсичност за целевите органи, свързани с дозата ефекти и обратимост. Кумулативната токсичност и ефектите от дългосрочната експозиция са критични, тъй като някои токсичности се проявяват само при продължителна експозиция.

Prisys Biotech остава ангажирана с напредването на биомедицинските изследвания чрез нашите най-съвременни животински модели и цялостни предклинични услуги. Нашият обширен опит в големи животински фармакологични и токсикологични проучвания гарантира надеждни и преводими резултати, подпомагайки успешното разработване на нови лекарства и терапии. Като непрекъснато разширяваме нашия репертоар от модели на заболявания и поддържаме най-високите стандарти за качество на изследванията, ние се стремим да бъдем основен партньор в глобалната биофармацевтична индустрия.