Възможности и предизвикателства на мини прасетата като неклиничен голям животински вид

От анатомична и физиологична гледна точка, миниатюрните прасета споделят значителни прилики с хората в технитесърдечно-съдови, пикочен, дерматологични и храносмилателни системи. Свинете са били използвани за ефикасност на лекарствата,фармакокинетика (PK), токсикология и оценка на медицински изделия от десетилетия. Големият размер на традиционните домашни прасета обаче постави оперативни предизвикателства пред развитието на по-малки породи или миниатюрни прасета, които са по-лесни за обработка, по-безопасни и по--рентабилни. Често срещаните миниатюрни породи прасета включват Юкатан, Ханфорд, Синклер и Гьотинген. Освен това са разработени генетично модифицирани миниатюрни прасета, носещи κ гени за човешка тежка-верига 1, 4 и лека-верига, за да се намалят рисковете от имуногенност за напълно човешки или хуманизирани антитела.

В сравнение с кучетата инечовекоподобни примати (NHP)подобно на маймуните Cynomolgus, използването на миниатюрни прасета в неклиничното разработване на лекарства е ограничено, предимно за изследвания за трансдермално доставяне на лекарства. Изследванията още през 2010 г. предполагат, че миниатюрните прасета могат да заменят кучета или NHP в неклинични токсикологични проучвания. До 2014 г. употребата им беше предимно ограничена до трансдермално доставяне на малки-молекули и оценки на сърдечно-съдовата безопасност. Ограниченото приложение в биологичните продукти може да се дължи на липсата на основни данни, реактиви, биомаркери и ограничената приложимост в проучванията за токсичност за развитието.

Проучване от 2020 г. обаче разкри, че 80% от компаниите са обмислили миниатюрни прасета за неклинични тестове за безопасност с малки-молекули и много също са оценили използването им в биологични проекти. Пандемията от COVID-19 подчерта предизвикателствата в предлагането и цената на NHP, за да увеличи интереса към миниатюрните прасета. През 2022 г. FDA издаде насоки, предлагащи алтернативни видове, различни от гризачи, за общи токсикологични изследвания, ако това е научно обосновано. От гледна точка на етиката на животните миниатюрните прасета също са предпочитан избор пред NHP.

Текущи тенденции и прозрения за индустрията

Скорошно проучване, публикувано вВъзможности и предизвикателства за използване на малки прасета в неклинично фармацевтично развитие, изследва 21 компании от 2017–2022 г. Констатациите показват, че около 50% от компаниите са използвали миниатюрни прасета във фармакодинамични проучвания, докато над 75% са ги използвали във фармакокинетични и токсикологични проучвания-, което е значително увеличение в сравнение с предишни проучвания.

Миниатюрните прасета се използват предимно в изследвания на малки-молекули, следвани от пептиди и малки протеини и най-малко в големи протеини или лекарства за антитела.

Основните предизвикателства с миниатюрните прасета включват:

• Изисквания към тестовата статия:Миниатюрните прасета изискват 60% повече тестови артикули от кучетата порода Бийгъл за-откриване на обхвата на дозата и IND-позволяващи изследвания и до два пъти повече за дългосрочни-проучвания на токсикологията. За много проекти обаче това не е непосилно поради достатъчната подготовка на клиничните проби.

• Липса на специфични реактиви:Недостигът на реагенти за изследвания на имунна токсичност или молекулярна патология може да забави оценките, въпреки че компаниите все повече разработват реагенти, пригодени за миниатюрни прасета.

• Недостиг на фонови данни:Историческите контролни данни за миниатюрни прасета са по-малко изчерпателни, отколкото за кучета или маймуни cynomolgus. Все по-широкото използване на миниатюрни прасета обаче постепенно облекчава този проблем.

• Предизвикателства при прехвърляне на плацентата:Големите молекули обикновено не преминават през плацентата при миниатюрни прасета, което усложнява проучванията за репродуктивна токсичност. Потенциалните решения включват изследвания върху генетично модифицирани гризачи или алтернативни молекулярни подходи.

Предимства

Въпреки предизвикателствата, миниатюрните прасета предлагат няколко предимства:

• Физиологични прилики:Техните сърдечно-съдови, метаболитни, дерматологични и стомашно-чревни системи имитират много тези на хората, което ги прави подходящи за различни изследвания на човешки заболявания.

• Етични съображения:Миниатюрните прасета са по-етично приемливи в сравнение с NHP.

• Практичност в ювенилната токсикология:Техните по-големи размери на котилото и по-бързата полова зрялост (4–7 месеца) намаляват търсенето на бременни животни.

• Приложение в нови терапии:Миниатюрни прасета са успешно използвани в опити за трансплантация на човешки органи, включително сърдечни и кожни присадки.

Няколко успешни приложения на миниатюрни прасета в неклинични проучвания подчертават тяхната гъвкавост:

• Малко{0}}лекарство за атеросклероза:След като кучетата Бийгъл показаха кортикална атрофия на надбъбречната жлеза поради-видоспецифични фактори и маймуните циномолгус не успяха да постигнат адекватна експозиция, миниатюрните прасета бяха използвани като основни видове негризачи и получиха регулаторно одобрение.

• Инхибитор на инсулин/PCSK9 с двойна{0}}функция:Миниатюрните прасета показаха по-добра толерантност и по-висока експозиция от маймуните cynomolgus, превръщайки се в предпочитан вид за токсикологични изследвания.

• Рекомбинантна протеинова терапия:Миниатюрните прасета показаха подобна фармакологична активност на хората и гризачите, подкрепяйки селекцията им като основни видове негризачи въпреки регулаторния контрол.

Заключение

Докато миниатюрните прасета имат ограничения, като например по-високи изисквания за тестови статии и ограничени исторически данни, техните физиологични прилики с хората и практически предимства ги правят обещаваща алтернатива в неклиничните изследвания. Изграждането на стабилна изследователска платформа за миниатюрни прасета може да създаде конкурентно предимство и да проправи пътя за по-широко приемане в бъдеще.