Вдишването е основният път на приложение при респираторни заболявания като астма и хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), тъй като доставя лекарства директно в белия дроб, като същевременно намалява системната експозиция. За разлика от пероралните или инжекционните лекарства, инхалаторните терапии са предназначени главно за локално белодробно действие, така че фармакокинетичната оценка трябва да се фокусира върху белодробната експозиция, а не само върху плазмените концентрации. Традиционните фармакокинетични проучвания, базирани предимно на системни лекарствени нива, могат да подценят локалната ефикасност и да пренебрегнат рисковете от белодробна токсичност. Следователно разработването на инхалаторно лекарство изисква белодробна-центрична фармакокинетична рамка, която директно оценява отлагането на лекарството, времето на престой, разпределението, абсорбцията и клирънса в респираторния тракт.
Белодробното доставяне зависи от множество формулировки, физиологични и физикохимични фактори. Инхалаторните лекарства обикновено се доставят като аерозоли или сухи прахове, които се отлагат в трахеята, бронхиолите или алвеолите в зависимост от размера на частиците, потока при вдишване и анатомията на дихателните пътища. Частиците с аеродинамичен диаметър под 5 μm обикновено са по-подходящи за достигане до долните дихателни пътища и алвеолите. Разтворимостта на лекарството, липофилността, свойствата на аерозолиране и пропускливостта на епитела също влияят върху това колко ефективно лекарството достига целевите клетки. След отлагането, инхалаторните лекарства трябва да се разтворят в течността на белодробната обвивка, да преминат през епителната бариера и да избегнат или да преминат през локални механизми за изчистване като фагоцитоза на макрофагите, мукоцилиарен транспорт, лимфен дренаж и абсорбция в белодробните капиляри. Тези процеси определят локалната експозиция на лекарството и може да не бъдат точно отразени от плазмените данни за ФК.
Тъй като плазмените концентрации представляват само частта от инхалираното лекарство, което навлиза в системното кръвообращение, те предоставят ограничена информация за разпределението на лекарството в белите дробове. Концентрациите на течността в белодробната тъкан и епителната обвивка могат да бъдат много по-високи от плазмените нива, особено скоро след дозиране, а локалният белодробен метаболизъм или бързият белодробен клирънс могат допълнително да отслабят връзката между системната експозиция и локалния ефект. За справяне с тези ограничения все повече се използват алтернативни белодробни ФК методи. Вземането на проби от белодробна тъкан може да определи количествено регионалното разпределение и задържане на лекарството, докато анализът на бронхоалвеоларния лаваж предоставя информация за средата на белодробната обвивка и възпалителните маркери. PET и SPECT изображения позволяват не-инвазивна визуализация на белодробното разпределение, а белодробната микродиализа може да измерва концентрациите на несвързано лекарство в белодробната тъкан с течение на времето. Всеки метод има ограничения, така че белодробната фармакокинетична оценка често изисква комбиниране на множество подходи.
Животинските модели са незаменими за предклиничните белодробни фармакокинетични изследвания, но тяхната транслационна стойност варира в зависимост от вида. Гризачите са полезни за ранен скрининг, механични изследвания и разработване на формулировки, но разликите в структурата на дихателните пътища, дихателната честота и моделите на отлагане ограничават директното пренасяне към хората. Морски свинчета, хамстери, кучета и зайци могат да поддържат реактивност на дихателните пътища, възпаление, белодробна функция или инхалационни токсикологични изследвания, но те все пак се различават от хората по ключови анатомични и физиологични характеристики. Нечовекоподобните примати, като циномолгус и макаци резус, осигуряват най-голяма транслационна релевантност, тъй като тяхната белодробна анатомия, разклонения на дихателните пътища, респираторна физиология, мукоцилиарен клирънс и имунни отговори са по-близки до хората. Въпреки че проучванията на NHP са скъпи и изискват специализиран етичен и оперативен контрол, те са особено ценни за сложни инхалаторни формулировки, проучвания за дългосрочно-доставяне, инхалационна токсикология, задържане на белодробна тъкан, локална ефикасност и оценка на токсичността.
Успешният клиничен превод на инхалаторни лекарства изисква интегриране на белодробни данни за ФК от животински модели, особено NHPs, с PK/PD връзки, крайни точки на токсичност, PBPK моделиране и ограничено клинично вземане на проби или изображения, когато е възможно. Тъй като директното измерване на концентрациите на лекарства в белите дробове на човека е трудно от техническа и етична гледна точка, инструменти като PET или SPECT изображения, BALF или вземане на проби от храчки и физиологично базирано моделиране могат да помогнат за свързване на предклиничните и клиничните данни. Бъдещото разработване на инхалаторни лекарства трябва да установи стандартизирани крайни точки за белодробна ФК, като AUC в белодробната тъкан, концентрации на BALF и време на престой в белите дробове; подобряване на не-инвазивните и количествени технологии за експозиция на белите дробове; оптимизиране на формулирането и разработването на устройства, като се използват подходящи големи животински модели; и свързват директно излагането на белите дробове с резултатите от ефикасността и токсичността. Като цяло разработването на инхалаторни лекарства се измества от парадигма, базирана на системна експозиция-към рамка, базирана на белодробна локална експозиция-.
