Поради сложната и разнообразна структура на ADCs, както и ниската концентрация на освободени лекарства с малка{0}}молекула в биологични проби,фармакокинетика (PK)оценката представлява няколко предизвикателства. Тези предизвикателства се крият основно във фармакокинетични характеристики, фармакокинетични -PD корелации, целеви аналити, биоаналитични методологии и интерпретация на данни.
Дизайн на PK проучване и избор на видове за ADC
Като се има предвид спецификата на ADC, се препоръчва провеждането на фармакокинетични проучвания с еднократна-доза и многократни-дози при съответните животински видове. Ако гризачите нямат фармакологично значение или са подходящи само не-видове гризачи, ФК проучванията може да бъдат ограничени до не-видове гризачи. Между-видовите фармакокинетични разлики могат значително да повлияят на прогнозите за доза-отговор в токсикологичните проучвания и всяка фармакокинетична оценка на ADC трябва да следва подход-по-случай въз основа на неговите характеристики. Формулировката, концентрацията и методът на приложение на ADC трябва да съответстват възможно най-близо на тези, използвани в токсикологията или клиничните изпитвания, с потвърждение на концентрацията на формулировката за приложение по време на изследванията.
Ключови ADC PK анализи и параметри
Общите аналити за ADC PK профилиране включват:
- Интактно ADC и/или общо антитяло(както спрегнати, така и неконюгирани).
- Безплатно лекарство с малка{0}} молекулаи/или голо антитяло (ако ADC се конкурира с антитяло, свързващо се с мишената, това откриване също става значимо).
Основните фармакокинетични проучвания за ADC оценяват стабилността на ADC, кривата-време на плазмената концентрация,абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция (ADME). За нови малки молекули е препоръчително интегрирането на in vivo и in vitro методологии за количествено определяне на експозицията на системата, свързването с плазмените протеини и характеристиките на екскреция. Разпределението в тумори и нормални тъкани също трябва да бъде проучено и може да са необходими цялостни оценки на метаболитите на лекарството с малка{2}} молекула, включително системна експозиция, профилиране на метаболитите и пътища на изчистване.
ADC Метаболизъм и механизми на екскреция
Основните механизми за елиминиране на ADCs включват два пътя:
- Отделяне– разцепването на линкера освобождава лекарството с малка{0}}молекула, като същевременно запазва рамката на антитялото.
- Разграждане– разграждане на антитяло до пептиди/аминокиселини и освобождаване на свободни или свързани малки{0}}молекулни токсини.
Намаляването на концентрацията на ADC in vivo се осъществява предимно чрез ензимно разграждане и отделяне на лекарства с малка{0}}молекула. Различните нива на клирънс между общото антитяло и ADC отразяват in vivo стабилността на ADC и индиректно предоставят представа за стабилността на линкера и скоростите на освобождаване на полезен товар. Освен това проучванията на ADC PK се възползват от оценките на имуногенността за проследяване на отговорите на анти-ADC антитела (ATA), които допринасят за клирънса на ADC и могат да повлияят на терапевтичната ефикасност и безопасност.
Разпределение на ADC и клинично значение
Разпределението на ADC in vivo обикновено наподобява това на неконюгираното антитяло, тъй като антителата до голяма степен определят структурата на ADC. Първоначално ограничени до кръвния поток, ADC показват ограничено проникване в тъканите, но са склонни да се натрупват в органи с висок-кръво-поток (напр. черен дроб, бъбреци). Биоразпределението на ADC зависи от експресията на целеви антиген и скоростите на клетъчна интернализация. ADC лекарствата могат да се натрупват в целевите и не-целевите тъкани до потенциални фармакологични или токсикологични ефекти поради последващото освобождаване на цитотоксични полезни товари.
Разбирането на биоразпределението на ADC е от съществено значение за съпоставяне на неговия фармакологичен и токсикологичен профил, поддържане на оптимизиран дизайн на ADC и насочване на клиничните оценки на безопасността.
Комбинирани подходи в ADC PK изследвания
Сложността на ADC PK налага комбиниран подход, използващ in vivo, in vitro,животнои изследвания върху хора. Интегрираните подходи-като проучвания за стабилност между видове и целеви-експресиращи клетъчни линии-изясняват метаболизма на ADC, подпомагат идентифицирането на метаболита и установяват предклинично значение. Например, при развитието на T-DM1, проучванията на метаболизма на ADC и DM1 при плъхове предоставиха основополагащи данни за изпитвания върху хора и подчертаха важността на наблюдението на лекарствените -лекарствени взаимодействия (DDI), когато ADC се -прилагат едновременно с CYP3A4/5 инхибитори.
