Конюгатите на антитяло-лекарство (ADCs) действат чрез специфично насочване към повърхностните антигени на туморни клетки чрез моноклонални антитела (mAbs). Компонентът на антитялото улеснява селективното разпознаване на туморни клетки и чрез рецептор-медиирана ендоцитоза позволява на ADC да навлизат в туморните клетки. Вътре лекарствата с малка{4}} молекула се освобождават чрез хидролиза или ензимно разцепване, за да убият туморните клетки. От съществено значение е да се провеждат фармакодинамични изследвания и оценка въз основа на структурните характеристики и техническите аспекти на ADC.
Prisys Biotech е специализирана в предклинични фармакологични изследвания, използвайки макаци,-хранещи се с раци като модел. Ние предлагаме обширни-изследвания върху животни, които предоставят ценни данни за поведението и ефикасността на лекарствата. Използване на усъвършенствана технология и експертен опит в конюгат на антитела-лекарство (ADC)фармакокинетика (PK)ифармакодинамика (PD), Prisys Biotech подкрепя процеса на разработване на лекарства. Нашите проучвания позволяват точна оценка на разпределението, метаболизма и елиминирането на лекарствата, улеснявайки прехода от предклинични изследвания към клинични изпитвания.
1. Оценка на ефикасността на насочване на ADC
Theефикасностна ADCs разчита до голяма степен на механизма за насочено доставяне на mAb компонента. Конюгацията с линкер и лекарствени молекули може да промени афинитета на mAb към целевите места, което прави общата ефикасност на насочване критична при разработването на ADC. Препоръчва се задълбочена оценка, като се използват както in vitro, така и in vivo методи. In vitro, методи като Biacore, конкурентен ELISA и поточна цитометрия могат да измерват афинитета на свързване на ADC към таргетните антигени. In vivo, туморни модели, експресиращи високи нива на целевия антиген, могат да оценят разпределението на ADC в туморните тъкани и могат да се използват алтернативни методи (напр. радиомаркирани имуноанализи), ако стандартният ELISA е неприложим. Контролни групи с антиген-отрицателни клетки или не-специфични ADCs, както и включването на малка-молекулна лекарствена група, допълнително потвърждават характеристиките на насочване на ADC.
2. Оценка на ADC-медиирана ендоцитоза на туморни клетки
За някои ADCs ефикасността зависи от индуцираната ендоцитоза на конюгата, процес, оформен от фактори като селективност на антигенен епитоп, афинитет на свързване и вътреклетъчни транспортни пътища. Разработката на лекарства в ранен-етап трябва да идентифицира най-подходящите ADC за ендоцитоза. Кинетиката на ендоцитозата трябва да се оцени с помощта на методи като поточна цитометрия или конфокална имунофлуоресцентна микроскопия. В допълнение, клетъчната фармакокинетика, сравняваща нивата на лекарството на малки-молекули между антиген-положителни и антиген-отрицателни клетки, помага да се определи ефективността на ендоцитозата. За ADC, ефективни без ендоцитоза, тази стъпка на оценка може да бъде пропусната.
3. Изследване на антитуморните ефекти на ADC
Тестването за антитуморна ефикасност на ADC следва подобни in vitro и in vivo методи на други противоракови лекарства. Експерименталният дизайн, особено контролните групи, е ключов. Предложените контроли включват група само с mAb-за оценка дали ADC предлага превъзходни антитуморни ефекти, неподходяща ADC група за тестване на целевата специфичност и контролна група с малка-молекула с моларен еквивалент на целевия ADC. Препоръчват се обширни предварителни изпитвания, за да се осигури ефективен дизайн на изследването за in vivo и in vitro антитуморни тестове.
4. Оценка на антитяло-медиираните ефекторни функции на ADC
Различните подтипове IgG предлагат различни ефекторни функции, като IgG1 е известен с по-силни ефекти на антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност (ADCC) и комплемент-зависима цитотоксичност (CDC), докато IgG2 и IgG4 са по-слаби. ADCs, които изискват подобрени антитуморни ефекти от ефекторни функции, или тези, които трябва да избегнат потенциална извън-целева токсичност, трябва да бъдат оценени техните Fc-медиирани функции, особено ако конюгацията може да промени тези функции. Тестването на ефекторната функция е от решаващо значение в случаите, когато голите mAbs проявяват Fc активност, въпреки че ефекторните функции обикновено не стимулират значително ефикасността на ADC.
5. Оценка на ADC, насочени към тумор-свързани антигени в не-туморни клетки
Някои ADC са насочени към тумор-свързани антигени, които не се експресират върху туморни клетки, а върху свързаната васкулатура или строма, което изисква уникални подходи за оценка. Стандартните in vitro анализи за инхибиране на клетъчна пролиферация може да не са подходящи. Вместо това, анализи, базирани на механизма на лекарството, като инхибиране на пролиферацията на HUVEC или тестове за ангиогенеза на хориоалантоичната мембрана, се препоръчват за оценка на ADCs против -ангиогенеза. Когато целевите антигени са човешки-специфични, за фармакодинамична оценка трябва да се използват алтернативни методи, като например сурогатни молекули или хуманизирани животински модели.
Prisys Biotech поддържа високо{0}}качествени съоръжения и наема екип с опит във фармакологията-на големи животни, което ни позиционира като доставчик на предклинични изследователски услуги. Нашите ФК и ФП проучвания, особено тези, проведени сне{0}}човекоподобни примати, предлагат ценна платформа за разработване на ADC и други биологични лекарства. Насърчаваме ви да изследвате нашите възможности и да откриете как можем да подкрепим вашите програми за разработване на лекарства със стабилни,-насочвани от данни прозрения.
