Метаболизъм на пикочната киселина при хора срещу маймуни: транслационни последици за разработването на лекарства

Хора и маймуни: споделен геном, различен метаболизъмКакво разкрива биологията на пикочната киселина за транслационното разработване на лекарства

Проучване при макаци резус показва, че базовите серумни нива на пикочна киселина при тяхне{0}}човекоподобни примати (NHP)са приблизително една-десета от наблюдаваните при хора. Зад тази привидно малка числена разлика се крие решаващо еволюционно събитие-, което продължава да оформя успеха и провала на разработването на метаболитни лекарства днес.

В предклиничните изследвания учените често се натъкват на озадачаващ резултат: съединения, които демонстрират силна ефикасност при понижаване на уратите-при проучвания с маймуни, често показват ограничена или никаква полза при клинични изпитвания при хора. Тази празнина в превода не е случайна. Вместо това, той отразява фундаментално метаболитно разминаване между хората и техните най-близки роднини на примати.

Разбирането на това разминаване е от решаващо значение за рационалния избор на модел, дизайна на изследването и интерпретацията на данните при разработването на метаболитни и бъбречни лекарства.

При повечето бозайници пикочната киселина не е крайният продукт на пуриновия метаболизъм. Функционалната уриказа (уратоксидаза) превръща пикочната киселина в алантоин, силно разтворимо съединение, което лесно се екскретира в урината.

Сравнителни геномни и филогенетични анализи показват, че този път остава непокътнат при по-голямата част от не-човекоподобните примати, включително маймуни резус и циномолгус. За разлика от това, хоминоидната линия-включително хора и човекоподобни маймуни-претърпя критична загуба на уриказна активност.

Молекулярните доказателства предполагат, че по време на периода от късния еоцен до ранния олигоцен (преди приблизително 20-30 милиона години) прогресивните мутации намаляват каталитичната ефективност на уриказата. Ключово заместване (F222S), идентифицирано в хоминоидите на предците, води до драматичен спад в ензимната активност и в крайна сметка пълно функционално инактивиране.

В резултат на това пикочната киселина се превърна в крайния продукт на пуриновия метаболизъм при хората-рядка черта сред бозайниците.

Тези еволюционни промени се превръщат в поразителни физиологични различия:

хора

• Възрастни мъже: ~2,4–7,4 mg/dL
• Възрастни жени: ~1,4–5,8 mg/dL

Резус маймуни: ~0,87 mg/dL

Гризачи (плъхове): ~1,9–2,0 mg/dL

кучета: ~0,0–1,0 mg/dL

По този начин, хората показват серумни концентрации на пикочна киселина, които обикновено са 3-10 пъти по-високи от тези на повечето лабораторни животни, включително NHP.

Важно е, че тази разлика не е само количествена-, а отразява фундаментално различна метаболитна крайна точка.

При хората мононатриевият урат става свръхнаситен в ставната течност, когато серумната пикочна киселина превиши приблизително6,8 mg/dL при 37 градуса, увеличавайки риска от отлагане на кристали и подагра.

Маймуните рядко достигат този праг поради две основни причини:

• Функционална уриказна активност, който непрекъснато разгражда пикочната киселина
• Ограничен капацитет за поддържане на повишени нива на урат, дори при експериментално предизвикателство

Например, Tang et al. (2021) съобщават, че прилагането на високи -дози инозин при маймуни резус повишава серумната пикочна киселина само до ~201 μmol/L, доста под прага на подагра при хора (~404 μmol/L).

Тази присъща резистентност подчертава основното ограничение на конвенционалните маймунски модели за хронична хиперурикемия и подагра.

Наличието или отсъствието на уриказа има дълбоки последици за транслационната фармакология.

Повечето експериментални животни-включително NHPs-поддържат ниски изходни нива на пикочна киселина, което затруднява директната екстраполация на ефикасността на понижаване на урат-при хора. Докато острата хиперурикемия може да бъде предизвикана при маймуни с помощта на уриказни инхибитори или пуринови прекурсори, тези модели обикновено:

• представляваткраткосрочни, обратими състояния
• Не успявам да рекапитулирамхронично натрупване на урати
• Не се размножавайте напълночовешка бъбречна обработка на урати

Независимо от това, NHP остават ценни в това пространство, когато се използват по подходящ начин.

В Prisys Biotech маймуните Cynomolgus се прилагат предимно визследване на метаболитни и кардиометаболитни заболявания, включително модели на затлъстяване, дислипидемия, инсулинова резистентност и мастна чернодробна болест.

Въпреки че техният метаболизъм на пикочна киселина се различава от този при хората, маймуните Cynomolgus предлагат различни предимства:

• Висока преводна уместност вметаболизма на лекарствата ифармакокинетика (PK)
• Сравнимибъбречна физиология и модели на експресия на транспортера
• Здрави платформи за оценкасистемни метаболитни ефекти, целева ангажираност и-нецелева токсичност

При изучаване на съединения, които косвено влияят върху нивата на пикочната киселина-като агенти, насочени към метаболизма на фруктозата, обработката на липидите или бъбречните транспортери-тези модели предоставят критични механични прозрения, дори ако абсолютните нива на урат се различават.

Отвъд активността на уриказата, хората и маймуните се различават значително по отношение на работата с бъбречни урати.

При хората приблизително90% от филтрирания урат се реабсорбирачрез бъбречни транспортери (напр. URAT1, GLUT9), насърчавайки системно задържане.

При маймуните общото натоварване с урати е по-ниско поради разграждане,-медиирано от уриказа, и съответно динамиката на реабсорбция се различава.

В резултат на това лекарствата, насочени към бъбречните преносители на урат, могат да проявят-видоспецифична фармакодинамика и връзки експозиция-отговор.

Това подчертава важността на интегриранетоданни за ин витро транспортьор, сравнителен ПК, иинтерпретация,-задвижвана от механизъмпри използване на NHP модели.

Предложени са няколко хипотези:

• Теория за антиоксидантна компенсация: Пикочната киселина може частично да е заместила витамин С след загубата на ендогенния синтез на витамин С. Графиците на тези събития обаче не съвпадат напълно.
• Хипотеза за "пестеливия ген".(понастоящем се поддържа по-добре): Повишената пикочна киселина подобрява липогенезата,-задвижвана от фруктоза, насърчавайки ефективното съхранение на енергия.

Експерименталните данни предполагат, че повишената пикочна киселина улеснява бързото превръщане на фруктозата в триглицериди, съхранявайки почти половината от приетите калории като мазнини-преимущество в среда с оскъдна храна-срещу ранните примати.

При съвременните хора повишената пикочна киселина представлява нож с две-остриета:

• Рискове: подагра, нефролитиаза, кардиометаболитни заболявания
• Потенциални ползи: антиоксидантен капацитет, възможни невропротективни ефекти

Клиничните наблюдения свързват по-ниските нива на пикочната киселина с определени невродегенеративни състояния, което предполага сложна, контекст{0}}зависима роля.

Разбирането на този баланс е от съществено значение-не само за-понижаващи уратите терапии, но също така и за по-общо разработване на лекарства за метаболизъм и ЦНС.

Разликата в метаболизма на пикочната киселина между хората и маймуните е ярко напомняне, че генетичната близост не гарантира метаболитна еквивалентност.

За разработчиците на лекарства ключовият урок не е да изоставят животинските модели,-а даизползвайте ги с прецизност, прозрачност и механично съзнание.

Когато се оценява предклиничната ефикасност, винаги трябва да се задава един критичен въпрос:

Кой вид е бил използван-и кой метаболитен път всъщност представлява?

Отговорът може в крайна сметка да определи дали едно обещаващо съединение може да се превърне в значима полза за пациентите.