Отделенфармакокинетика (PK)моделите предоставят математическа рамка, за да опишат как лекарствата се движат през тялото. От простотата на модела с едно-компартмент до по-физиологично реалистичните структури с много-компартменти, тези модели формират основата за прогнозиране на експозицията, оптимизиране на дозата и транслационно вземане на-решения.

В проучванията на NHP,-където поведението на PK често отразява човешката кинетика по-близо, отколкото видовете гризачи-точното компартментално моделиране е от решаващо значение. Prisys Biotech рутинно подкрепя спонсори при генерирането на данни за концентрацията на лекарството с висока{3}}резолюция във времето, за да се даде възможност за стабилно PK моделиране в различни модалности.

1.1 Моделът с едно-отделение

Моделът с едно{0}}отделение предполагамоментално и хомогенно разпределениеот лекарството по цялото тяло след приложение.

Характеристики:

• Моно-експоненциален спад в плазмената концентрация
• Подходящ за лекарства с бързо разпределение и минимална тъканна секвестрация
• Често срещано за малки молекули с просто PK поведение

Ключови параметри:

• k(константа на скоростта на елиминиране)
• CL(разчистване)
• Vd(обем на разпределение)

Тълкуване:
Права линия на логаритмичната крива концентрация-време предполага, че разпределението е незначително в сравнение с елиминирането.

Приложение в NHP:
Много бързо разпределящи се малки молекули при маймуни cynomolgus показват кинетика в едно-компартмент след IV приложение, което опростява решенията за NCA и ранния скрининг.

1.2 Моделът с две-отделения

Моделът с две-отделения разделя тялото на:

• Централно отделение:кръв и силно перфузирани органи
• Периферно отделение:мускули, мазнини и по-малко перфузирани тъкани

Профил концентрация-време:

• Първоначалнофаза на разпространение ( -фаза): бърз спад
• Терминалфаза на елиминиране ( -фаза): по-бавен спад

Ключови макро{0}}параметри:

• , (константи на скоростта на разпределение и елиминиране)
• A, B(прехваща)
• k12, k21(скорости на трансфер между отделения)

Кога е подходящо?

• При ясноби{0}}експоненциаленсе наблюдава спад
• Когато тъканното проникване е значително
• За много биологични, липофилни лекарства и молекули, проникващи в ЦНС-

Приложение в NHP:
Модели Cynomolgusчесто показват поведение на две-компартменти за моноклонални антитела, пептиди и-насочени към ЦНС съединения, където бързото разпределение-към-тъканите е последвано от по-бавно елиминиране.

1.3 Моделът с три-отделения

Моделът с три{0}}отделения включва:

• Централно отделение
• Плитко периферно отделение
• Дълбоко периферно отделение

Тази структура улавя лекарства, показващи:

• Много бързо първоначално разпространение
• Междинно разпределение в умерено перфузирани тъкани
• Бавно преразпределение от дълбоки тъкани или специфични органи

Профил концентрация-време:

• Три{0}}експоненциален спад
• Ясно разделение наразпространение, псевдо{0}}разпространение, икрайно елиминиранефази
• Изисква гъсто ранно вземане на проби за характеризиране и фази

Типично за:

• Големи молекули
• Лекарства с бавна дисоциация от местата на тъканно свързване
• Агенти на ЦНС, прилагани по целеви пътища (напр. CED, IT)

Приложение в NHP:
При изследванията на cynomolgus често се изискват модели с три{0}}компартмента за:

• АЦП
• Олигонуклеотиди (siRNA, ASO)
• Силно липофилни съединения с дълбоко разделяне на тъканите
• Невротерапевтици с удължено задържане на ЦНС

Prisys поддържа подобно моделиране с прецизно серийно вземане на проби и дозиране-насочено към изображения, когато е необходимо.

2. Избор на подходящ модел

Изборът на модел разчита наповедение на данните, а не предположения. Стандартните критерии включват:

• R² (добро съответствие):По-близо до 1 означава по-добро съвпадение
• AIC (информационен критерий на Akaike):По-ниските стойности показват превъзходен баланс между прилягане и сложност
• AFE и AAFE:Оценете точността на прогнозата
• Визуална проверка на остатъците:Гарантира липса на системно отклонение

В проучванията на NHP разграничението между кинетиката на две- и три-компартмента може значително да повлияе на:

• Избор на интервал на дозиране
• Прогноза за натрупване-в стационарно състояние
• Моделиране на експозиция-реакция
• Определяне на границата на безопасност

Prisys Biotech интегрира тези критерии в своя PK анализ, за ​​да осигури точен и възпроизводим избор на модел.

В сравнение с видовете гризачи, NHP често показват:

• По-човешки{0}}кинетика на разпределение
• подобнитъканна перфузия и метаболитни пътища
• По-ясно разделяне на фазите на разпространение и елиминиране

Това позволява на спонсорите да:

• Изпълнениеалометрично мащабиранес по-висока точност
• Оценетеразлики във формулировкатас помощта на много{0}}профили с отделения
• Разберете експозицията вЦНС-насочено и при вдишванеизследвания
• Моделпродължително{0}}действащи инжекционни форми, депо форми и биологични продукти

Prisys Biotech'sAAALAC-акредитирана NHP платформагарантира високо{0}}качествени набори от ФК данни със стандартизирано вземане на проби, прецизно дозиране (включително образно{1}}насочвано доставяне на ЦНС) и усъвършенствана експертиза за моделиране на ФК отделения.

Заключение

От простотата на едно-компартмент до нюансираното поведение, описано от модели с две- и три-компартмента, разбирането на компартментния PK е от съществено значение за транслационното разработване на лекарства. С богат опит в генерирането и моделирането на набори от данни за NHP PK, Prisys Biotech подкрепя спонсори в получаването на точни, интерпретируеми и-готови за регулиране PK профили.

За консултации относно PK моделиране или дизайн на изследване на NHP, моля, свържете се с научния екип на Prisys Biotech.