Затлъстяването е голямо глобално предизвикателство за здравето и важен рисков фактор задиабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания и други хронични състояния. Терапиите, базирани на GLP-1, се превърнаха във важен терапевтичен подход за управление на затлъстяването и диабет тип 2. Техните ефекти върху метаболизма на глюкозата, апетита и енергийния баланс също ги превърнаха в активна област на предклинично разработване на лекарства.
Какво представляват терапиите, базирани на GLP-1?
Глюкагон-подобният пептид-1 (GLP-1) е инкретинов хормон, участващ в регулирането на метаболизма на глюкозата и енергийния баланс. След прием на храна, GLP-1 допринася за зависимата от глюкозата секреция на инсулин, потиска секрецията на глюкагон, забавя изпразването на стомаха и насърчава усещането за ситост.
GLP-1 рецепторните агонисти имитират активността на ендогенния GLP-1 и могат да произведат продължителни фармакологични ефекти. В зависимост от продукта, тези терапии могат да се прилагат чрез подкожна инжекция или перорално. Примерите включват екзенатид, лираглутид, дулаглутид и семаглутид.
Потенциални ползи от GLP-1 терапиите
GLP-1 рецепторните агонисти могат да подобрят гликемичния контрол и да насърчат клинично значима загуба на тегло при подходящи пациенти. В зависимост от конкретното лекарство и популацията на пациентите, някои базирани на GLP-1 терапии също са показали ползи за сърдечно-съдовата система.
Фармакологичните ефекти от активирането на GLP-1 рецептора се простират отвъд регулирането на глюкозата. Промените в апетита, изпразването на стомаха и енергийния прием допринасят за тяхното въздействие върху телесното тегло. Профилът на ефикасност и безопасност обаче варира при отделните съединения и потенциалните ползи трябва да се оценяват въз основа на специфичния терапевтичен и клиничен контекст.
Съображения за безопасност и развитие
Стомашно-чревните нежелани събития, включително гадене, повръщане, диария, запек и коремен дискомфорт, са сред най-често съобщаваните ефекти на GLP{2}}1 рецепторните агонисти. Други потенциални рискове зависят от конкретното лекарство и популацията на пациентите и могат да включват събития, свързани с жлъчния мехур, панкреатит и други нежелани реакции.
Следователно разработването на терапии, базирани на GLP-1-, изисква цялостна оценка на фармакокинетиката, фармакодинамиката, крайните точки, свързани с ефикасността, и безопасността. Предклиничните проучвания са важна част от този процес, особено когато се оценяват връзките експозиция-отговор и ефектите на кандидат съединение върху метаболитни и физиологични крайни точки.
Защо нечовекоподобните примати са подходящи за изследването на GLP-1?
Нечовекоподобните примати (NHP) могат да осигурят полезна транслационна информация по време на предклиничното разработване на терапии, базирани на GLP-1. Техните прилики с хората в анатомията, физиологията, метаболизма и ендокринната биология могат да бъдат особено важни при оценката на терапиите, насочени към метаболитните пътища.
NHP моделите могат да се използват за изследване на фармакологичните ефекти върху параметри като телесно тегло, прием на храна, регулиране на глюкозата, инсулинова чувствителност и други метаболитни биомаркери. В зависимост от модела и целите на изследването, тези оценки могат да се комбинират с PK/PD измервания, за да се характеризира връзката между експозицията на лекарството и фармакологичния отговор.
NHP могат също така да развият метаболитни фенотипове, свързани с човешкото затлъстяване и диабет, включително повишено телесно тегло, нарушена регулация на глюкозата иинсулинова резистентност. Това прави подходящо избраните модели на NHP полезни за оценка на кандидат-терапиите във физиологичен контекст, който може да предостави допълнителна информация за изследванията върху гризачи.
Проучвания на NHP в предклинично развитие на GLP-1
Подходящото използване на NHP зависи от конкретния въпрос за развитие. Скринингът на ранен-етап обикновено се извършва с помощта на in vitro системи и по-малки животински модели, докато проучванията на NHP могат да осигурят допълнителна информация, когато видо-специфичната фармакология, транслационното значение или интегрираната фармакокинетична/фармакокинетична оценка станат важни.
Добре-разработеното проучване на NHP може да включва надлъжни измервания на телесно тегло, прием на храна, глюкоза и инсулинови параметри, фармакокинетика и фармакодинамични биомаркери. Тези крайни точки могат да помогнат да се характеризира както величината, така и продължителността на фармакологичния отговор и да подпомогнат избора на доза за последващо развитие.
Изследванията на NHP трябва да допълват, а не да заменят други предклинични модели. Изборът на вид, метаболитен модел, продължителност на изследването, крайни точки и режим на дозиране трябва да се определят в съответствие с механизма на действие, модалността на лекарството и специфичните цели за развитие.
Заключение
Базираните на GLP-1 терапии се превърнаха във важен клас лечения за затлъстяване и диабет тип 2. Тяхното развитие изисква комбинация от фармакологични, метаболитни, фармакокинетични/фармакокинетични оценки и оценки на безопасността в подходящи предклинични модели.
Проучванията на NHP могат да осигурят ценни транслационни данни, когато научният въпрос изисква оценка във вид с физиологични и метаболитни характеристики, свързани с хората. Когато се интегрира по подходящ начин с други предклинични подходи, изследването на NHP може да помогне да се характеризират връзките между експозиция-отговор, метаболитни ефекти и други фармакологични свойства на нововъзникващите GLP-1 терапии.
