Високият процент на изтощение при разработването на лекарства за централната нервна система (ЦНС) остава едно от най-упоритите предизвикателства в съвременните биомедицински изследвания. Въпреки десетилетия на инвестиции и научен прогрес, по-малко от 10% от кандидатите за лекарства за ЦНС, влизащи в изпитванията във Фаза I, в крайна сметка достигат до пазара. Този изключително нисък процент на успех подчертава фундаментален проблем:aпостоянна транслационна разлика между предклиничните модели и човешките неврологични заболявания.
Тази статия разглежда научната основа на тази празнина и обсъжда защомодели на нечовекоподобни примати (NHP).-като се има предвид тяхната невроанатомична, физиологична и поведенческа близост до хората-предлагат по-предсказуема платформа за оценка на терапевтичните механизми,фармакокинетика/фармакодинамика (PK/PD), и безопасност. Целта е да се предостави на изследователите стратегическа перспектива за намаляване на транслационния риск при разработването на лекарства за ЦНС.
1. Тежка реалност: „Долината на смъртта“ в разработването на лекарства за ЦНС
Терапевтиците за ЦНС постоянно показват един от най-ниските нива на одобрение във всички терапевтични области. Многобройни анализи сочат товапо-малко от 10% от кандидатите за CNS, влизащи първи-в-изпитания върху хора, в крайна сметка получават регулаторно одобрение.
Тази повреда често се случва въпреки обещаващите сигнали за ефикасност и безопасност в стандартните модели на гризачи. Последствията са значителни-много-милиарди-разходи за разработка, дълги срокове на проекта и невъзможност за постигане на очакваните клинични крайни точки.
Такива резултати налагат критичен въпрос:
Съществуващите ни предклинични системи обхващат ли достатъчно сложността на човешките неврологични разстройства?
Все повече доказателства сочат, че настоящите модели, особено базираните на гризачи-системи, често не успяват да предвидят човешките реакции.
2. Основна причина за пропуска в транслацията: присъщи ограничения на моделите на гризачи
Моделите на гризачи остават незаменими за ранно откриване поради тяхната генетична манипулируемост, ценова-ефективност и кратки експериментални цикли. Въпреки това, когато изследванията напреднат до оценка на човешката-физиология, сложното поведение и дългосрочната-прогресия на заболяването, стават очевидни няколко присъщи ограничения.
2.1 Разлики в невроанатомичните и -нивите на веригата
Човешките и нечовешките мозъци на примати се различават фундаментално от мозъците на гризачи по размер, кортикална организация и свързаност:
Theпрефронтален кортекс, от съществено значение за изпълнителната функция, познавателната способност и-вземането на решения, е непропорционално по-голям и структурно по-сложен при приматите, отколкото при гризачите.
В кората на гризачите липсва гиренцефалното сгъване и високо{0}}ниво на функционална специализация, което се среща при приматите.
Следователно, терапевтична цел, валидирана в опростени вериги за гризачи, може да не се преведе в рамките наизлишни, високоспециализирани невронни мрежина човешкия мозък.
2.2 Вид-Специфична патофизиология на невродегенеративните заболявания
Много характерни патологични характеристики на човешките заболявания не могат да бъдат напълно възпроизведени при гризачи:
- Тау модели на фосфорилиранеи структурните форми на патологичен тау при хората не се проявяват естествено при гризачи.
- Разнообразие от олигомери, пътищата на агрегация и узряването на плаките се различават значително при различните видове.
Трансгенните модели на гризачи често имитират изолирани патологични събития, а непрогресивни, мултифакторни траектории на заболяванетонаблюдавани при хора.
Тези несъответствия ограничават прогностичната значимост на моделите на гризачи за болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, фронтотемпоралната деменция и други невродегенеративни разстройства.
2.3 Разлики в кръвно-мозъчната бариера (BBB), засягащи разпространението на лекарства
Точното прогнозиране на експозицията на лекарството в ЦНС изисква разбиране на експресията и функцията на BBB транспортера. Основните разлики включват:
- Между-видова променливост вактивни ефлуксни транспортерикато P-gp и BCRP
- Разлики врецепторно-медиирана трансцитозапътеки
- Дивергенция в организацията на ендотелната плътна връзка
В резултат на товасъотношенията мозък/плазма при гризачи често не се екстраполиратна хората.
2.4 Не-еквивалентност на поведенческата и когнитивната крайна точка
Анализите на поведението на гризачи често опростяват когнитивните, емоционалните или социалните функции, които са много по-сложни при хората. Задачи като навигация в лабиринт или основно оперантно кондициониране не могат да уловят:
- епизодична памет
- целево-планиране
- социално познание
- емоционална регулация от по-висок-порядък
Тази липса на поведенческа хомология ограничава транслационната стойност на крайните точки за ефикасност при гризачи.
3. Защо NHP моделите предлагат по-висока предсказваща сила за изследване на ЦНС
Нечовекоподобните примати, особеноMacaca fascicularis(маймуни cynomolgus), споделят тясна хомология с хората в невроанатомията, невротрансмитерните системи, кортикалното развитие, имунните отговори и продължителността на живота. Тези прилики позволяват по-точна оценка на:
- проникване на наркотици през BBB
- ангажиране на целта и ефекти на пътя надолу по веригата
- дългосрочно{0}}прогресиране на заболяването и хронично дозиране
- поведенчески и когнитивни резултати- от по-висок порядък
- образни биомаркери чрез MRI, PET и CT
NHP моделите са показали специфични предимства в проучвания, свързани с:
- Болест на Алцхаймер (AD): естествена възраст-отлагане на амилоид и-специфична тау биология на примати
- Болест на Паркинсон (PD): MPTP-индуцирана патология, точно възпроизвеждаща човешка нигростриална дегенерация
- Инсулт: съдовата анатомия на приматите и колатералното кръвообращение са по-тясно съобразени с човешките цереброваскуларни системи
- Генна терапия и биологични препарати: видове{0}}съответстващи имунни отговори и динамика на ФК/ФД
Тези атрибути правят NHP една от най-надеждните платформи за свързване на предклиничните открития с клиничните резултати при хора.
4. Към по-предсказуема предклинична стратегия
Намаляването на изтощаването на лекарства от ЦНС изисква:
- Усъвършенстване на откриването на ранен{0}}етап с механично подходящи модели
- Включване на изследвания на NHP, където сложната физиология или функцията от по-висок-порядък е критична
- Интегриране на биомаркери за изображения (MRI, PET, CT), за да се даде възможност за надлъжно наблюдение
- Използване на NHP PK/PD и данни за биоразпределение за насочване на избора на доза и дизайна на клиничните изпитвания
Чрез подобряване на предклиничната прогноза изследователите могат значително да намалят транслационния риск, свързан с първите-в-изследвания на човешката ЦНС.
