Антисенс олигонуклеотидите (ASOs) са обещаваща терапевтична модалност, чиято ефикасност и безопасност зависят силно от технитеабсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция (ADME)характеристики. Тяхното фармакокинетично поведение се влияе от физикохимични свойства като състояние на йонизация, pKa, хидрофобност, размер на молекулата и химия на гръбнака, както и избрания начин на приложение. След дозиране разпределението на ASO се оформя допълнително от концентрацията на свободното лекарство, тъканната перфузия, тъканното свързване, локалното pH и пропускливостта на клетъчната мембрана.
ASO химията има голямо влияние върху свързването с плазмените протеини и тъканното разпределение. Първо{1}} и второ-поколение фосфоротиоат (PS)-модифицирани ASOs са отрицателно заредени и се свързват екстензивно с плазмените протеини, особено с албумина, често надхвърляйки 85%. Например, Mipomersen показва свързване с плазмените протеини от около 95% при хора. Обратно, модифицираните ASO с фосфородиамидат морфолино олигомер (PMO)- са незаредени и показват много по-ниско свързване с протеини, като например 6%–17% за Eteplirsen. В резултат на това PS-ASOs обикновено показват по-продължителна тъканна експозиция и по-бавно отделяне в урината, докато PMOs се изчистват по-бързо.
Системното доставяне на ASO остава предизвикателство, особено по орален път, тъй като техният голям молекулен размер и хидрофилност ограничават стомашно-чревната абсорбция и пропускливостта на мембраната. Следователно интравенозното и подкожното приложение се използват по-често за постигане на надеждна системна експозиция. IV дозирането позволява бързо разпределение в силно васкуларизирани органи като черен дроб, бъбреци и далак, докато разпределението в мускулите, сърцето и белите дробове може да бъде по-бавно. Подкожното приложение може да осигури пълна или почти -пълна бионаличност в някои предклинични модели, със забавени пикови концентрации поради постепенна абсорбция от мястото на инжектиране.
Тъй като ASO не преминават лесно през клетъчните мембрани чрез пасивна дифузия, те навлизат в клетките главно чрез фагоцитоза или рецептор-медиирана ендоцитоза. След свързване с протеини на клетъчната повърхност, ASO се интернализират чрез рецептори като EGFR, GPCR и рецептори за почистване. Стабилин-1 и стабилин-2 допринасят за чернодробното усвояване на PS-ASOs, докато акцепторният рецептор A1 участва в усвояването на PMO в мускулите. Веднъж влезли в клетката, ASO трябва да избягат от ендозоми, за да достигнат РНК мишени в цитоплазмата или ядрото. Ендозомални транспортни протеини като Rab5C, EEA1, Rab7A и лизозомни липиди участват в този процес, въпреки че вътреклетъчните транспортни механизми на PMOs са по-малко разбрани от тези на PS-ASOs.
За да подобрят доставянето на ASO, изследователите разработват стратегии като конюгация към насочени лиганди, мастни киселини, пептиди и клетъчно-проникващи пептиди. GalNAc-конюгираните ASO са подобрили насочването към черния дроб чрез усвояване на хепатоцитите чрез азиалогликопротеиновия рецептор, докато CPPs могат да подобрят усвояването на PMO, особено в мускулната тъкан. Местната администрация също предлага целенасочена доставка за места, които са трудни за системен достъп, включително интравитреална инжекция за очни заболявания и интратекална инжекция за нарушения на централната нервна система, както е демонстрирано от Nusinersen. Като цяло, абсорбцията и разпространението на ASO се управляват от химията, пътя на приложение, достъпността на тъканите и вътреклетъчния трафик, което прави фармакокинетиката от съществено значение за разработването на по-безопасни и по-ефективни ASO терапии.
