Атопичният дерматит (AD), известен също като атопична екзема, е хронично, упорито и повтарящо се възпалително заболяване на кожата, характеризиращо се със силен сърбеж. AD е не-фаталното състояние на кожата по отношение на тежестта на заболяването. Неговата мултифакторна етиология включва генетично предразположение, имунна дисфункция, дефекти на епидермалната бариера и фактори на околната среда. Клинично AD се проявява като персистиращ сърбеж, еритема, напукване и/или сухота. Засяга предимно деца в градските и развитите региони, с разпространение от 20% при деца и 10% при възрастни в развитите страни през последните три десетилетия.
1 Патогенеза
Патогенезата на AD включва дисфункция на епидермалната бариера, дисбиоза на кожния микробиом и възпаление. Разрушаването на епидермалната бариера, често началната стъпка в развитието на AD, може да бъде резултат от алергени, дразнители, надраскване или мутации на FLG ген. Дисбиоза, включително колонизация или инфекция отСтафилококус ауреусилиМаласезия, допълнително уврежда бариерата, предизвиквайки възпалителни реакции, особено включващи Th2-тип възпалителни клетки.
Произведените от кератиноцитите интерлевкини IL-33 и стромалния лимфопоетин на тимуса (TSLP) набират и активират възпалителни клетки тип 2. Последващото освобождаване на цитокини като IL-4, IL-13 и IL-31 изостря бариерната дисфункция, насърчава сърбежа и поддържа дисбиозата. Th22-медиирано възпаление, управлявано от IL-22, допринася за анормална кератиноцитна диференциация и епителна хиперплазия. Допълнителни медиатори, включително IL-5, IL-17, IL-12 и IL-23, също са замесени.
Напредъкът в разбирането на патогенезата на AD доведе до разработването на иновативни терапевтични цели. Например Dupilumab, напълно човешко моноклонално антитяло, инхибира IL-4 и IL-13 сигнализирането чрез свързване специфично към IL-4R субединицата на техния общ рецепторен комплекс. Tralokinumab (анти-IL-13), одобрен от FDA и в ЕС, селективно инхибира IL-13. Освен това, JAK инхибитори като Baricitinib, Upadacitinib и Abrocitinib са били използвани при лечението на AD. Нововъзникващите терапии са насочени към OX40, TSLP, IL-22, IL-33, IL-31, IL-12/23, IL-17, IgE и IL-5.
2 Конструиране на модели на животни
Животинските модели са безценни за изследване на механизмите на заболяването и разработване на нови терапевтични стратегии. Разнообразие отAD моделиса установени при използване на животни като зайци, плъхове, мишки, морски свинчета и кучета. Мишките са особено предпочитани поради тяхната ценова-ефективност, лекота на установяване на модел и пригодност за генетична манипулация.
Въз основа на индукционните методи AD моделите могат да бъдат категоризирани като:
- Спонтанни модели:Висока вярност, но скъпо.
- Индуцирани модели:Разход{0}}ефективен и широко използван за изучаване на патофизиологията и скрининг на лекарства.
- Генетични модели:Висока възпроизводимост, но ресурсоемко-.
Сред индуцираните модели, сенсибилизатори като OVA (овалбумин), DNCB (2,4-динитрохлоробензен), DNFB (2,4-динитрофлуоробензен) иСтафилококус ауреусобикновено се използват суперантигени. По-долу са дадени примери за изграждане на модел:
- OVA{0}}индуциран AD модел:Мишките получават интраперитонеални инжекции от 10 µg OVA и 4 mg алуминиев хидроксид (200 µL) на дни 0, 7 и 14. След депилация, напоени с OVA-лепенки (1 cm²) се прилагат върху дорзалната кожа за седем дни, подменят се всеки ден и се повтарят след интервал от една-седмица.
- DNCB-индуциран AD модел:Депилираната дорзална кожа се сенсибилизира с 200 µL 1% DNCB разтвор на ден. След две седмици се прилагат 200 µL 0,2% DNCB два пъти седмично в продължение на четири седмици.
3 Оценка на ефективността на модела
3.1 Клинично оценяване
Клиничното наблюдение на кожни лезии, включително еритема/хеморагия, оток/папули, екскориация/ерозия и лющене/сухота, се оценява от 0 (няма) до 3 (тежки). Общите резултати варират от 0 до 12, адаптирани от индекса за площ и тежест на екзема (EASI).
3.2 Дебелина на ухото
За моделите на ушите, измерванията на дебелината на ухото служат като индикатор за възпаление, допълвайки клиничните резултати за оток/папули.
3.3 Поведение при надраскване
Честотата на чесане на засегнатите места (уши или гръб) е допълнителен показател за оценка.
3.4 Хистопатология
Хистологичният анализ разкрива патологични промени като хиперкератоза, образуване на струпеи, язви/ерозии, епидермална хиперплазия, дермални възпалителни инфилтрати и съдова конгестия. Оцветяването с толуидиново синьо се използва за количествено определяне на мастоцитите, характеризиращи се с яйцевидни форми и плътно опаковани гранули.
3.5 Анализ на биомаркери
Оценката на биомаркера включва повишени серумни нива на IgE и цитокини като IL-4, IL-5 и IFN- .
4 Резюме и перспектива
AD е значително предизвикателство за общественото здраве със сложна патогенеза. Въпреки значителния напредък през последните години остават неразрешени въпроси. Напредъкът в научното разбиране и техниките за моделиране обещават разработването на животински модели, които по-добре имитират човешката AD, улеснявайки изследването на патогенезата и оценката на нови терапевтични цели.
