Защо толкова много аналгетици се провалят в предклиничните изпитвания? Отговорът се крие в това как измерваме болката

В областта на разработването на аналгетични лекарства съществува все по-неизбежна реалност:кандидати за лекарства, които "изглеждат ефективни" в животински модели, често се провалят, след като влязат в клинични изпитвания при хора.

Проблемът не се корени само в молекулярния дизайн, избора на цел или дори в самите клинични протоколи. Все по-голям брой ретроспективни анализи сочат дълго-пренебрегван фактор:как се определя и измерва болката в предклиничния етап.

В много традиционни предклинични модели болката често се опростява в шепа числа:

• Закъснение-на гореща плоча
• Забавяне-на движение на опашката
• Праг на механична стимулация
• Няколко точки по скала за оценка на поведението

Тези показатели, широко използвани в модели на гризачи, са подкрепили логиката на развитие за поколение болкоуспокояващи. Но тук е проблемът:тези индикатори измерват "рефлекс", а не "опит от болка".

В клинична среда-в реалния свят болката никога не е-едноизмерен феномен. Едновременно включва:

• Сензорни компоненти(интензивност на стимула, праг)
• Моторно въздействие(нарушена подвижност, промени в тежестта-на носене)
• Емоционални реакции(безпокойство, отвращение, избягване)
• Когнитивни и паметови аспекти(избягване на обусловени места, дългосрочно-въздействие)

Когато изолираме и измерваме само малка част от това преживяване и очакваме то да предскаже цялата човешка болка, ние подготвяме сцената за провал.

Поглед назад към множество неуспешни програми за наркотици разкрива повтарящ се структурен проблем:

Предклиничният етап потвърждава реакцията на „стимул-рефлекс“, докато клиничният етап трябва да се отнася до „възприемане-емоция-решение“.

По време на изпитване върху животни кандидатът за аналгетик може успешно да:

• Увеличете латентността на реакцията на топлинен стимул
• Подобрете конкретен поведенчески резултат
• Представете се добре при кратко{0}}срочно, остро стимулиране

Но когато се премести в клиниката, същото лекарство често не успява да подобри състоянието на пациента:

• Нива на мобилност и ежедневна активност
• Качество на съня
• Емоционален стрес,-свързан с болката
• Общо дългосрочно-качество на живот

Това не означава непременно, че лекарството е „безполезно“. По-вероятно означава товав предклиничната фаза не успяхме да тестваме самите измерения, където трябваше да бъде ефективен.

През последните няколко години се очерта ясна тенденция в изследванията на болката:оценката преминава от единични крайни точки към многоизмерна, системна комбинация от крайни точки.

Логиката зад тази промяна е ясна:

• Болката не е моментно събитие, а непрекъснато състояние.
• Болката прекроява моделите на поведение, а не само задейства рефлекси.
• Емоционалните и паметовите компоненти на болката определят риска тя да стане хронична.

Следователно все повече екипи за научноизследователска и развойна дейност започват да се фокусират върху:

• Спонтанни промени в поведението(вместо пасивни реакции на стимули)
• Модели на двигатели и{0}}тегло(за измерване на функционалното въздействие)
• Избягване и условно обучение(за оценка на емоцията и паметта)
• Неврофизиологични сигнали(ЕЕГ, fMRI и други преводими биомаркери)

Тук не става дума за „увеличаване на експерименталната сложност“ само за себе си; става въпрос занамаляване на вероятността от неуспех на транслацията.

По време на този преход значението намодели на не{0}}човекоподобни примати (NHP).ставаше все по-очевидно.

Причините са ясни:

• Тяхната структура на централната нервна система е много по-близка до тази на хората.
• Техните поведенчески и емоционални реакции са по-сложни и стабилни.
• Те позволяват дългосрочни-постоянни оценки, които по-точно имитират клиничните сценарии.

Те поддържат оценката на напреднали крайни точки като изражение на лицето (скали на гримаси) и условно обучение.

най-важното,NHP моделите трансформират "болката" от пасивна реакция в състояние, което може да бъде систематично наблюдавано и характеризирано.

Това позволява на изследователите да преминат отвъд въпроса:

• "Животното реагира ли на стимула?"
• И започнете да питате:
• „Болката променила ли е поведението,{0}}вземането на решения и ежедневните му ритми?“

Това представлява фундаментално надграждане на предклиничната оценка.

Основните въпроси, движещи научноизследователската и развойната дейност на аналгетиците, се променят.

В миналото се фокусирахме върху:

• Лекарството повишава ли прага на болката?
• Скъси ли времето за реакция?

Сега водещите програми са фокусирани върху:

• Подобрява ли мобилността и активността?
• Намалява ли поведението на избягване,-свързано с болката?
• Облекчава ли негативното емоционално бреме на болката?
• Ефективен ли е срещу многостранната природа на хроничната болка?

Тези въпросине може да се отговори от една крайна точка.Те изискват екосистема за оценка на болката, която отразява клиничната реалност.

Когато една аналгетична програма достигне критичен крайъгълен камък на развитие, най-важната оценка често не е генерирането на „още един положителен резултат“. Става въпрос за въпроса:

• Измерваме ли крайни точки, които наистина имат значение за пациентите?
• Тези крайни точки подлежат ли на клиничен превод и интерпретация?
• Ако лекарството се провали, ще осигури ли този провал ценна информация?

От тази гледна точка,надграждане на вашияпредклиничен модел на болкане е увеличение на разходите-това е упражнение за-натоварване и смекчаване на риска.

Трудността при разработването на нови аналгетици произтича не само от сложността на целта, но и от това как разбираме и измерваме самата "болка".

Когато започнем да третираме болката катомногоизмерно, непрекъснато състояние, дълбоко интегрирано с поведение и емоция, логиката на дизайна на предклиничните проучвания трябва да се развие съответно.

Тази еволюция е може би най-критичната стъпка, която трябва да предприеме следващото поколение научноизследователска и развойна дейност на аналгетиците.