Нобеловата награда за физиология или медицина за 2024 г. беше присъдена на Виктор Амброс (Медицинско училище в Масачузетския университет) и Гари Рувкун (Харвардско медицинско училище/Обща болница в Масачузетс) за тяхното новаторско откритие на микроРНК и нейната критична роля в пост-транскрипционната генна регулация. Тяхната работа разкри нов механизъм, чрез който се регулира генната активност, променяйки нашето разбиране за генетичната функция.
За лауреатите
Виктор Амброс е роден в Хановер, Ню Хемпшир, през 1953 г. Той получава докторска степен от Масачузетския технологичен институт през 1979 г. и провежда постдокторантски изследвания там от 1979 г. до 1985 г. След като създава своя лаборатория в Харвардския университет през 1985 г., той по-късно се присъединява към Медицинското училище в Дартмут (1992-2007 г.) и оттогава работи в Медицинския факултет на Университета на Масачузетс.
Гари Рувкун е роден в Бъркли, Калифорния, през 1952 г. Той получава докторска степен от Харвардския университет през 1982 г. и завършва постдокторантската си работа в Масачузетския технологичен институт от 1982 до 1985 г. Той създава своя лаборатория в Харвардското медицинско училище и Масачузетската обща болница през 1985 г., където продължава изследванията си.
Мистерията на генната регулация
Нашите хромозоми съхраняват плана за всяка клетка в нашето тяло, но различните видове клетки, като мускулни и нервни клетки, показват драматични функционални разлики. Това несъответствие се дължи на генна регулация-процесът, който гарантира, че всяка клетка активира само гените, свързани с нейната функция, като поддържа останалите гени неактивни. Амброс и Рувкун бяха особено заинтригувани от това как се развиват различни видове клетки и откриха нов клас РНК, микроРНК (miRNA), който играе ключова роля в тази регулация.
Тяхното революционно откритие разкрива изцяло нов принцип на генен контрол, който е жизненоважен за развитието и функционирането на многоклетъчните организми, включително хората. Днес е известно, че човешкият геном кодира повече от 1000 различни микроРНК, което подчертава огромното значение на тяхната работа.
Ново измерение на контрола на гените
Тазгодишната Нобелова награда подчертава откриването на решаващ регулаторен механизъм в клетките, който контролира генната активност. Традиционно генната експресия се разбира като поток от генетична информация от ДНК към информационна РНК (mRNA), която след това се превежда в протеини. Въпреки това, Ambros и Ruvkun разкриха регулаторна стъпка, която се случва след транскрипция, където малки РНК молекули, като микроРНК, влияят кои иРНК се превеждат в протеини.
От 60-те години на миналия век учените вярваха, че до голяма степен са разкрили механизмите на генна регулация, особено чрез действието на транскрипционните фактори-протеини, които контролират производството на иРНК. Но през 1993 г. Амброс и Рувкун оспориха тази гледна точка, като откриха ново ниво на регулиране, включващо микроРНК, което скоро щеше да бъде признато за силно запазен и основен биологичен процес при различните видове.
Малък червей, голям пробив
В края на 80-те години Амброс и Рувкун бяха постдокторанти в лабораторията на Робърт Хорвиц, който спечели Нобелова награда за 2002 г. за работата си върху програмираната клетъчна смърт. Техният модел на организъм беше нематодаCaenorhabditis elegans-малко червейче, само 1 mm дълго, със специализирани клетки като неврони и мускулни клетки. Това го прави идеален модел за изучаване на развитието на многоклетъчните организми.
Амброс и Рувкун се интересуваха особено от два гена,лин-4илин-14, които изглежда контролират времето на процесите на развитие на тези червеи. По-ранните изследвания на Амброс предполагат товалин-4негативно регулиранилин-14, но механизмът беше неясен. Чрез систематичен анализ Амброс откри товалин-4произвежда необичайно къса РНК молекула, която няма способността да кодира протеини.
В същото време Рувкун изучаваше каклин-14беше регулиран и установи, челин-4не попречи на производството налин-14иРНК, но вместо това блокира транслацията налин-14в протеин. Те осъзнаха, че тази къса РНК отлин-4се свързваше с допълнителна последователност налин-14иРНК, предотвратяваща производството налин-14протеин.
Нов регулаторен механизъм
Техният пробив беше откритието, челин-4РНК, по-късно класифицирана като микроРНК, регулира генната експресия чрез свързване с комплементарни последователности на иРНК, контролирайки транслацията й в протеин. Тази нова форма на пост-транскрипционна регулация добави неочакван слой сложност към генната експресия.
Въпреки че откритието им от 1993 г. първоначално беше посрещнато със скептицизъм-мнозина вярваха, че то е специфично заC. elegansи не са подходящи за хората-откритията им скоро придобиха популярност. Седем години по-късно Рувкун открива втора микроРНК,нека-7, което за разлика отлин-4, беше силно запазен в животинското царство. Това разкритие предизвика широк интерес и в рамките на няколко години бяха идентифицирани стотици микроРНК.
микроРНК: малки молекули с голямо въздействие
Сега знаем, че микроРНК се експресират от над 1000 гена при хората, като играят ключова роля в регулирането на генната експресия във всички многоклетъчни организми. Те се свързват с комплементарни последователности на целеви иРНК, като инхибират транслацията им или насърчават тяхното разграждане. Забележително е, че една микроРНК може да регулира множество гени, докато един ген може да се контролира от няколко микроРНК, което позволява силно координирана генна регулаторна мрежа.
Откриването на микроРНК има дълбоко биологично значение. Вече е ясно, че без микроРНК клетките и тъканите не могат да се развиват нормално. Анормалната регулация на микроРНК е свързана със заболявания като рак, вродена загуба на слуха и костни нарушения. Мутациите в ензима Dicer1, който е необходим за производството на микроРНК, причиняват синдром на DICER1, рядко състояние, свързано с множество форми на рак.
Революционно изследване с трайно въздействие
Работата на Амброс и Рувкун отвори нова граница в изследването на генната регулация. Техните открития разкриват нов механизъм, който е оформил еволюцията на сложни организми. Техните изследвания не само разшириха нашето разбиране за клетъчното развитие, но също така проправиха пътя за нови подходи за лечение на заболявания, причинени от нарушена генна регулация.
Техните основни доклади, публикувани вклеткапрез 1993 г. иПриродатапрез 2000 г. се превърнаха в крайъгълни камъни на съвременните генетични изследвания.
