При откриването на лекарства, in vitro резултатите имат реална тежест при избора на кандидати. Биохимичната ефективност, клетъчната активност, селективността и метаболитната стабилност описват как се държи една молекула в определена система за анализ. Това, което те не описват, е дали тази молекула ще достигне адекватна експозиция или ще произведе фармакологична активност in vivo.
Екстраполиране на in vitro данни към in vivo експозиция
Това разграничение е от по-голямо значение, тъй като програмите преминават от конвенционалните малки молекули към антитела, конюгати на антитела-лекарства (ADCs), пептиди и олигонуклеотидни терапевтици.
In vitro анализите характеризират един биологичен или физикохимичен процес в даден момент, при контролирани условия. Разпределението на лекарството in vivo отразява комбинирания ефект на абсорбция, разпределение, метаболизъм, екскреция, експозиция на тъканите, ангажиране на целта и фармакодинамика. Доколко всеки от тях допринася варира значително между лекарствените модалности.
Модалност-Специфично разположение
Чернодробната микрозомална стабилност сама по себе си е слаб заместител на системния клирънс. Бъбречното и жлъчно елиминиране, активността на транспортера, чревния метаболизъм, свързването с плазмените протеини, разпределението в тъканите и оралната абсорбция оформят наблюдавания ФК профил. Стабилността на хепатоцитите добавя втори набор от данни, но механизмите за екстрахепатален клирънс остават извън двата анализа.
Терапевтиката с антитела стои в различна рамка. Тяхното разположение обикновено не се определя от CYP-медиирания метаболизъм; системната експозиция и фармакологичната активност вместо това се влияят от рециклирането на FcRn, таргетния-медииран клирънс, тъканното разпределение, таргетната експресия и молекулярните свойства. Дългият плазмен полуживот-е съвместим с лошо покритие на целта на мястото на действие.
ADC подреждат няколко променливи една върху друга. След дозиране експозицията на антитела, стабилността на конюгата, разцепването на линкера, съотношението -към-антитела (DAR), освобождаването на полезен товар и образуването на метаболити се движат едновременно. Общото антитяло е едно число в набор, който също включванепокътнатият ADCи неговите фармакологично релевантни видове и не може да замести останалите.
Пептидите и олигонуклеотидите се натъкват на версии на същия проблем. Полу-животът на пептида зависи от ензимното разграждане, бъбречния клирънс, протеиновото свързване и молекулярния дизайн, а по-дългият плазмен полу-живот не купува пропорционално удължаване на фармакодинамичната активност. За олигонуклеотидите плазмената концентрация често проследява фармакологичната активност по-малко от разпределението в тъканите, вътреклетъчната експозиция и продължителната модулация на предвидената РНК или протеинова мишена.
Интегриране на PK с крайни точки на PD
Последиците за дизайна на изследването са ясни:ФК данните трябва да се четат заедно с две неща, къде действа лекарството и кои молекулни видове са фармакологично релевантни.
Предклиничните програми следователно четатPK заедно с крайните точки на PD, тъканна експозиция, биомаркери, ангажиране на целите и функционални резултати. Когато дадена програма се нуждае от тях, надлъжното изобразяване и количествените оценки на поведението добавят показания за прогресията на заболяването, тъканния отговор, разпределението на лекарствата или функционалните промени. Платформата за транслационни изследвания на не-човешки примати (NHP) Prisys комбинираNHP модели на заболяванес фармакология, PK/PD оценка, образна диагностика и други крайни точки на изследването, оразмерени според целите на всяка предклинична програма.
Интегрираните проучвания задават по-труден въпрос от това дали даден кандидат произвежда видим ефект в животински модел. Те тестват как експозицията,целева ангажираност, фармакодинамика, ефикасност и безопасностсе отнасят един към друг и те извеждат на повърхността транслационни несигурности преди клиничното развитие.
In vitro данните остават в основата на откриването на лекарства. Това, което предклиничните изследвания трябва да установят, е връзката между тези открития и експозицията in vivo и фармакологичните ефекти.
