I. Въведение
Концепцията за фармакологично изследване на безопасността се появява за първи път в „Времето на неклиничните проучвания за безопасност в подкрепа на клиничните изпитвания“ (насоки M3) и „Предклинична оценка на безопасността на биотехнологични фармацевтични продукти“ (насоки S6), публикувани от ICH през януари 1997 г. Тези насоки налагат фармакологични проучвания за безопасност в подкрепа на клиничните изпитвания на лекарства върху хора. В допълнение, насоките S7A, формулирани от ICH през 2001 г., подчертаха уместността на оценката на безопасността на лекарствата с клинично значение.
Фармакологията на безопасността изследва предимно потенциални неочаквани неблагоприятни ефекти върху физиологичните функции на основните органи и системи, когато лекарствата се прилагат в рамките на или над терапевтичните дози. Това включва наблюдение на ефектите на лекарствата върху централната нервна система, сърдечно-съдовата система и дихателната система, с допълнителни или допълнителни фармакологични проучвания за безопасност, проведени при необходимост.
Фармакологичните изследвания на безопасността се фокусират върху идентифицирането на нежеланите реакции към лекарствата, като по този начин включват общата фармакология в оценките на безопасността. В международен план общата фармакология е класифицирана като неразделна част от оценката на безопасността на лекарствата.
II. Цел и значение
Целите на фармакологичните изследвания за безопасност включват следните аспекти:
аз Идентифициране на непредвидени фармакологични ефекти на лекарства, които могат да имат отношение към безопасността на хората.
ii. Оценяване на нежелани лекарствени реакции и/или патофизиологични ефекти, наблюдавани при токсикологични и/или клинични проучвания.
iii. Проучване на наблюдавани и/или спекулирани механизми на нежелани лекарствени реакции.
Чрез фармакологични изследвания на безопасността може да се получи фундаментално разбиране на всеобхватните фармакологични ефекти на лекарствата. Той по-специално позволява разбирането на функционалните промени във физиологичните показатели на централната нервна система, сърдечно-съдовата система и дихателната система, допълвайки ограниченията на общите наблюдения на токсичността. Този препарат увеличава максимално откриването на нежелани реакции извън терапевтичните ефекти, преди ново лекарство да влезе в клинични изпитвания.
III.Принципи и изисквания
Фармакологичните изследвания на безопасността, като решаващ компонент на предклиничната оценка на безопасността на лекарствата, използват предимно експериментални животински модели и in vitro методи за оценка и прогнозиране на потенциални нежелани реакции на нови лекарства при клинични изпитвания при хора. В съответствие с насоките на S7A, формулирани от ICH, следните точки обобщават неговите принципи:
i.Основни принципи
1. Експериментално управление
Проучванията за оценка на безопасността на лекарствата трябва да се придържат към разпоредбите за добра лабораторна практика (GLP). Тъй като общите фармакологични проучвания са включени в оценките за безопасност, съответствието с GLP е от съществено значение. За важни фармакологични проучвания за безопасност на системата, придържането към GLP стандартите за допълнителни или допълнителни изследвания трябва да бъде максимално увеличено. Въпреки това, поради широкия обхват на фармакологичните изследвания за безопасност и техните сложни експериментални условия, като например изискването за множество инструменти и биологични материали, включително животни и in vitro тестове, трябва да се осигури подходящо експериментално управление и запазване на данните дори в случаите, когато изискванията на GLP са предизвикателство за среща.
2. Експериментален дизайн
За ефективно елиминиране на смущенията от нелекуващи фактори и осигуряване на научна строгост, експерименталният дизайн трябва да следва принципите на произволност, контроли и повторения, като се придържа към принципа на „специфични въпроси, изискващи специфичен анализ“.
3. Експериментални методи
Експерименталните методи трябва да бъдат избрани рационално въз основа на характеристиките на лекарството и клиничните цели. Следва да се използват международно признати методи, включително научно и ефективно нови технологии и методи, с показатели за наблюдение, количествено определени възможно най-обективно.
4. Поетапни проучвания
Фармакологичните изследвания за безопасност трябва да се провеждат през целия процес на изследване и разработване на нови лекарства и могат да се провеждат на етапи. Експериментите с основни комбинации, оценяващи ефектите на лекарствата върху централната нервна система, сърдечно-съдовата система и дихателната система, трябва да бъдат завършени преди лекарствата да влязат в клинични изпитвания. Допълнителни или допълнителни фармакологични проучвания за безопасност могат да бъдат завършени преди одобрението на производството.
5. Лекарства, освободени от фармакологични изследвания за безопасност
а. Локално действащи лекарства с ясни фармакологични ефекти и ниски системни концентрации в кръвта или минимално разпределение в други органи, като дерматологични или офталмологични лекарства.
b. Цитотоксичните лекарства, използвани единствено за лечение на пациенти с напреднал рак, могат да бъдат освободени от фармакологични проучвания за безопасност преди първоначална клинична употреба, с изключение на тези с нови механизми на действие.
° С. Други лекарства с подобни фармакологични и фармакокинетични профили, като нови формулировки на соли, могат да бъдат разгледани за освобождаване от фармакологични проучвания за безопасност.
ii. Основни изисквания
1. Тествани вещества
Тестваните вещества за фармакологични изследвания за безопасност трябва да се приготвят в съответствие със стабилни производствени процеси и да отговарят на стандартите за качество. В идеалния случай тези вещества трябва да съответстват на фармакологични или токсикологични изследвания и да бъдат придружени от доклади за самоинспекция от производствената единица.
2. Експериментални системи
Трябва да се изберат най-подходящите животни или други експериментални системи, за да се получи научно валидна информация. Факторите, които трябва да се имат предвид при избора на експериментални системи, включват фармакологични реакции, фармакокинетични характеристики на тестваното вещество, вид, щам, пол и възраст на тестовите животни, както и чувствителността, отзивчивостта и възпроизводимостта на експерименталните системи, заедно с основна информация за изпитвано вещество. Трябва да се обяснят причините за избора на конкретни животни/модели и експериментални системи.
а. Обичайните експериментални животни включват мишки, плъхове, морски свинчета, зайци и кучета. Животните в съзнание се предпочитат за in vivo изследвания, като се полагат усилия за минимизиране на болката и дискомфорта. Ако е необходима анестезия, трябва внимателно да се обмисли изборът на анестетични средства и дълбочината на анестезията.
b. Общите in vitro системи включват изолирани органи и тъкани, клетки, органели, рецептори, йонни канали и ензими. In vitro системите могат да се използват за поддържащи изследвания, като например изследване на характеристиките на активността на изпитваните вещества или изследване на фармакологичните механизми, наблюдавани при in vivo експерименти.
3. Размер на извадката и контроли
За да се тълкуват научно експерименталните резултати и да се изпълнят статистическите изисквания, броят на групите и броят на животните или in vitro пробите за група трябва да са достатъчни. Като цяло, всяка група от малки животни като мишки и плъхове не трябва да бъде по-малко от 10, докато големи животни като кучета не трябва да бъдат по-малко от 6 на група. Обикновено се изисква равномерно разпределение на мъжките и женските животни. Експерименталните планове трябва да включват подходящи отрицателни и положителни контроли.
4. Административни маршрути
Когато се планират експерименти с цели животни, начинът на приложение в идеалния случай трябва да съответства на планирания клиничен път. Ако са възможни множество клинични пътища, всеки път трябва да се разглежда съответно. Трябва да се обяснят причините за използването на различни начини на приложение.
5. Дозировка или концентрация:
а. Проучвания in vivo: Фармакологичните проучвания за безопасност трябва да установят зависимостта доза-отговор на нежеланите реакции. Винаги, когато е възможно, трябва да се изследват и връзките време-отговор (като начало и продължителност на нежеланите реакции). Дозите във фармакологията на безопасността трябва да включват или надвишават ефективните дози или терапевтичните диапазони на основните фармакологични ефекти. Ако липсват резултати от неблагоприятни реакции във фармакологичните проучвания за безопасност, най-високата доза от експеримента трябва да бъде настроена на ниво, предизвикващо умерени нежелани реакции, подобни на тези, получени при други тестове за токсичност с подобни начини на приложение и режими на дозиране. Ако не се наблюдават нежелани реакции при ограничената доза при фармакологични тестове за безопасност, може да се използва единична доза.
b. Изследвания in vitro: Трябва да се определят връзките концентрация-отговор на изпитваните вещества. Ако не се наблюдават значителни ефекти, избраният диапазон на концентрация трябва да бъде обоснован.
6. Честота на дозиране и време за наблюдение
Като цяло се предпочита прилагането на единична доза. Въпреки това, ако изпитваното вещество се нуждае от време, за да стане ефективно след прилагане, или ако възникнат проблеми с безопасността при неклинични и/или клинични проучвания с многократни дози, честотата на дозиране трябва да бъде разумно проектирана въз основа на конкретни обстоятелства. Времевите точки и продължителността на наблюдение трябва да бъдат избрани въз основа на фармакодинамиката и фармакокинетиката на тестваното вещество, експериментални животни и протоколи от клинично изследване.
7. Обработка на данни и резултати
Оценката трябва да се основава на подробни експериментални записи, като се използват подходящи статистически методи за качествен и количествен анализ на експериментални данни. Трябва да се извърши цялостна оценка на статистическите резултати във връзка с фармакологични, токсикологични, фармакокинетични и други данни от изследвания, като се анализира клиничното значение на тези фармакологични ефекти и се предоставят препоръки за дизайн на клинични изследвания.
IV.Заключение
Фармакологичните изследвания на безопасността играят решаваща роля за осигуряване на безопасността и ефикасността на лекарствата, преди те да влязат в клинични изпитвания. Придържането към установените принципи и изисквания, посочени в регулаторните насоки като тези, предоставени от ICH, гарантира научната строгост и надеждност на фармакологичните проучвания за безопасност, което в крайна сметка допринася за разработването на безопасни и ефективни фармацевтични продукти за употреба от пациентите.
