Неклинични фармакодинамични изследвания

Фармакодинамичниизследванията са критичен компонент от разработването на нови лекарства, обхващащ целия процес. Това включва оценка на ефикасността на лекарството в различни системи и модели, характеризиране на взаимовръзките доза-отговор и време-ефект, оптимизиране на режимите на приложение и изясняване на механизмите на действие.

Неклиничните фармакодинамични проучвания изследват целевите-лекарствени взаимодействия и произтичащите от тях фармакологични ефекти. Статистиката показва, че ефикасността на лекарството е причината за неуспеха във фаза II и III клинични изпитвания.

Първична фармакодинамика:

• Прогнозира началната доза за клинично изпитване и оптимизира протоколите за изпитване.
• Осигурява основа за избор на животински модели, дизайн на дозата и параметри за оценка за токсикологични изследвания.

Вторична фармакодинамика:

• Изследва характеристиките на лекарствата и потенциалните неочаквани странични ефекти.
• Осигурява справки за клинично планиране на управлението на риска.

Фармакодинамичните оценки трябва да се съсредоточат върхуизпитвани вещества, дизайн на изследването, методология, избор на контролни лекарства и клинично значими параметри за наблюдение с ясни и точни показатели за ефикасност.

Тестови вещества:

• Трябва да съответства на лекарството, предназначено за клинични изпитвания, или да е представително за клинични проби.
• Ако модификациите на формулировката значително променят свойствата, необходими са свързващи изследвания.

Пример: Лекарство е подложено на неклинични проучвания за безопасност и ефикасност, използвайки първоначална формулировка. Поради ниската бионаличност беше въведено микронизиране, което изисква фармакокинетични и токсикологични свързващи изследвания, за да се оценят промените в системната експозиция и да се подпомогне изборът на доза от фаза I.

Модели на животни:

• Трябва да се използват стандартни и широко приети модели.
• Единичните животински модели могат да бъдат ограничени поради разлики във видовете и патофизиологични вариации; множеството модели повишават точността на прогнозиране и степента на успех при разработването на лекарства.

За болести, които не могат да бъдат възпроизведени точно в животински модели, като -специфични за човека инфекциозни заболявания (напр. HIV, HCV), рак и автоимунни заболявания, трябва да се имат предвид трансгенни или хуманизирани модели.

Дизайн и методи на изследването:

• Трябва да следва международно приети методологии.
• Новите методи или модели изискват цялостно валидиране.

Придържайте се към научни принципи като рандомизация, контроли, репликация и „3Rs“ (заместване, намаляване, усъвършенстване), за да сведете до минимум променливите, които не са-лечение-свързани и да осигурите надеждни данни.

Административни пътища:

• Трябва да съответства на предвидената клинична употреба.
• Времето за доставяне на лекарството трябва да вземе предвид както лекарството, така и характеристиките на заболяването, за да информира дизайна на клиничното изпитване.

Пример: Лекарство за-понижаване на пикочната киселина е тествано в неклиничен модел, при който приложението е настъпило по време на индукция на заболяването. Резултатите предоставиха ограничена представа за неговата клинична ефикасност за лечение на установена хиперурикемия.

Дизайн на дозата:

• Трябва да отразявавзаимовръзки доза-отговор.
• Ин витропроучванията трябва да установят връзки-ефект на концентрация.
• In vivoизследванията трябва да определят обхвата на ефективната доза и съотношенията доза/време-ефект.
• Минималната ефективна доза е от съществено значение за изчисляване на началните клинични дози и прогнозиране на границите на безопасност.

Пример: Обикновено се използват параметри като IC50 (половин-максимална инхибираща концентрация) и ED50 (половин-максимална ефективна доза).

Контролни групи:

От съществено значение за проверка на надеждността на експерименталната система и изключване на не-лекарствени фактори.

Видовете контроли включват:

• Отрицателна контрола (празна контрола):Не се прилага лечение за оценка на точността на измерването и елиминиране на фалшиво-положителни резултати.
• Контрол на разтворителя:Използва се, когато са необходими солюбилизиращи агенти (напр. DMSO) за разтваряне на съединения, като се гарантира, че самият разтворител не влияе върху резултатите.
• Фалшив контрол:Прилага се в проучвания, изискващи хирургични процедури за разграничаване на ефектите от лечението от хирургичните интервенции.
• Контрол на изотипа:При терапии,-базирани на антитела, не-специфичните антитела от същия вид, подтип и доза служат като контроли за отчитане на не-специфичното свързване.
• Положителна контрола:Прилага се с известно ефективно лекарство за установяване на превъзходство, не-малоценност или еквивалентност.
• Пример: Когато се оценява инхибирането на hERG калиеви канали в трансфектирани HEK293 или CHO клетки, са необходими положителни контроли, за да се изключат фалшивите отрицателни резултати от генетични мутации.

Параметри за наблюдение:

Трябва да има силно клинично значение и точно да отразява лекарствените ефекти.

Пример: За анти{0}}ревматични лекарства, насочени към имунната система, проучванията in vivo трябва да оценят съответните фактори, имунни маркери, промени в ставите и хистопатология.

Анализ на данните:

• Трябва да включва изчерпателни, подробни данни от теста.
• Обобщете и анализирайте събраните данни, обяснявайки всички изключени констатации.
• Оценявайте статистически значими резултати във връзка с връзките доза-отговор, исторически данни и биологично значение за клинични приложения.

Насоките на ICH M4 очертават формата на общия технически документ (CTD) за досиетата за регистрация на лекарства за хора.

Иновативни лекарства:

Трябва да се подложи на неклинични проучвания, като се използват-релевантни за множество заболяванияин витроиin vivoмоделsза проверка на ефективността и предоставяне на доказателство за концепцията.

Пример:Тофацитиниб, JAK инхибитор, одобрен през 2012 г. заревматоиден артрит (RA), беше оценено с помощта наин витропроучвания, демонстриращи селективно инхибиране на JAK1/2/3, до намалено цитокиново сигнализиране. Проучванията in vivo показват значително намаляване на възпалението на ставите при миши и плъхове RA модели. Вторичните фармакодинамични оценки предполагат потенциални връзки между неговите ефекти върху VEGFR-1 и наблюдаваните неклинични токсичности, като кървене.

Модифицирани лекарства:

• Изследванията се фокусират върху демонстрирането на "значителни клинични предимства и/или отличителни характеристики".
• Неклиничните проучвания сравняват модифицираните лекарства с оригиналните им версии, за да подкрепят приложенията за клинични изпитвания.

Пример: инхибиторът на протонната помпалансопразоле модифициран чрез изолиране на неговия активен енантиомер,дексланзопразол, който демонстрира превъзходно потискане на стомашната киселина, което оправдава развитието му като по-мощна алтернатива.

Разбирането на механизма на действие (MOA) е от съществено значение за разработването на лекарства и сравнението с подобни лекарства.

Пример:Омадациклин(Nuzyra), широкоспектърен аминометилциклинов антибиотик, упражнява антибактериални ефекти чрез свързване с 30S рибозомната субединица, инхибирайки протеиновия синтез. За разлика от традиционните тетрациклини, Omadacycline остава ефективен срещу бактериални щамове с мутации на ефлуксната помпа, предлагайки нова възможност за лечение на резистентни към тетрациклин-инфекции. Той е разработен за перорално и интравенозно приложение при възрастни пациенти с-придобита в обществото бактериална пневмония (CABP) и остри бактериални инфекции на кожата и структурата на кожата (ABSSSI).

Относно Prisys Biotech

Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd. (Prisys Biotech) е високо-технологично предприятие, специализирано в предклинични и транслационни изследвания и разработване на иновативни лекарствени технологии. Той е признат за „Шанхайско специализирано и ново МСП“ и е постигнал пълна акредитация на AAALAC.

Prisys Biotech се ангажира да стане лидер в-изследванията по фармакология и фармакодинамика при големи животни. Компанията се фокусира върху предклинични и транслационни оценки, разработване на нови лекарствени технологии и предлага услуги, базирани намодели на не{0}}човекоподобни примати (NHP)., включително моделиране на заболявания,фармакодинамикаи оценки на безопасността, изследване на биомаркери и механично валидиране. Prisys Biotech създаде aтранслационен изследователски центъркойто отговаря на стандартите на фармацевтичната промишленост и е създал дългосрочно-сътрудничество с водещи-глобални фармацевтични компании, биотехнологични фирми и академични изследователски институции.