Неклинични фармакодинамични изследвания

ФармакодинамиченИзследванията са критичен компонент за разработването на нови лекарства, обхващащ целия процес. Тя включва оценка на ефикасността на лекарствата в различни системи и модели, характеризиране на дозата-отговор и връзки с времеви ефекти, оптимизиране на режимите на администриране и изясняване на механизмите на действие.

Неклиничните фармакодинамични изследвания изследват взаимодействията между лекарството и производството на лекарства и произтичащите от това фармакологични ефекти. Статистиката показва, че ефикасността на лекарството е водещата причина за неуспех във фаза II и III клинични изпитвания.

Първична фармакодинамика:

• Прогнозира първоначалната доза за клинично изпитване и оптимизира протоколите на изпитването.
• Предоставя основа за избор на животински модели, дизайн на дозата и параметри за оценка за изследвания на токсикологията.

Вторична фармакодинамика:

• Изследва характеристиките на лекарството и потенциалните неочаквани неблагоприятни ефекти.
• Предоставя референции за планиране на клинично управление на риска.

Фармакодинамичните оценки трябва да се съсредоточат върхуТестови вещества, дизайн на изследването, методология, избор на контролни лекарства и клинично значими параметри за наблюдение с ясни и точни показатели за ефикасност.

Тестови вещества:

• Трябва да съответства на лекарството, предназначено за клинични изпитвания, или да бъде представител на клиничните проби.
• Ако модификациите на формулировката значително променят свойствата, са необходими мостови проучвания.

Пример: Лекарство претърпя неклинични проучвания за безопасност и ефикасност, използвайки първоначална формулировка. Поради ниската бионаличност беше въведена микронизацията, която изисква фармакокинетични и токсикологични мостови проучвания за оценка на промените в системната експозиция и подбор на доза I.

Животински модели:

• Трябва да се използват стандартни и широко приети модели.
• Единичните животински модели могат да бъдат ограничени поради различията в видовете и патофизиологичните вариации; Множество модели повишават точността на прогнозиране и степента на успех в развитието на лекарствата.

За заболявания, които не могат да бъдат точно възпроизведени в животински модели, като специфични за човека инфекциозни заболявания (напр. ХИВ, HCV), рак и автоимунни разстройства, трябва да се вземат предвид трансгенните или хуманизирани модели.

Дизайн и методи за проучване:

• Трябва да следва международно приети методологии.
• Новите методи или модели изискват задълбочено валидиране.

Придържайте се към научните принципи като рандомизация, контроли, репликация и „3Rs“ (заместване, намаляване, усъвършенстване), за да се сведе до минимум променливите, свързани с лечението, и да се осигурят надеждни данни.

Административни маршрути:

• Трябва да се приведе в съответствие с предвидената клинична употреба.
• Времето за доставка на лекарства трябва да отчита както характеристиките на лекарството, така и на заболяването, за да информира дизайна на клиничните изпитвания.

Пример: Лекарство за понижаване на киселината е тествано в неклиничен модел, където прилагането е възникнало по време на индукция на заболяването. Резултатите предоставиха ограничена представа за неговата клинична ефикасност за установено лечение с хиперурикемия.

Дизайн на дозата:

• Трябва да отразяваВръзки за доза-отговор.
• In vitroПроучванията трябва да установят взаимоотношения между концентрацията.
• In vivoПроучванията трябва да определят ефективния обхват на дозата и връзките между дозата/ефектите.
• Минималната ефективна доза е от съществено значение за изчисляване на първоначалните клинични дози и прогнозиране на границите на безопасността.

Пример: Параметри като IC50 (полу-максимална инхибиторна концентрация) и ED50 (полу-максимална ефективна доза) обикновено се използват.

Контролни групи:

От съществено значение за проверка на надеждността на експерименталната система и изключване на факторите на лекарството.

Видовете контроли включват:

• Отрицателно управление (празно управление):Не се прилага лечение за оценка на точността на измерване и премахване на фалшиво-положителни резултати.
• Контрол на разтворителя:Използвани са при разтваряне на агенти (напр. DMSO) са необходими за разтваряне на съединения, като се гарантира, че самият разтворител не влияе на резултатите.
• Шам контрол:Прилага се в проучвания, изискващи хирургични процедури за разграничаване на ефектите на лечението от хирургичните интервенции.
• Изотип контрол:В терапии на базата на антитела неспецифичните антитела със същия вид, подтип и доза служат като контроли за отчитане на неспецифично свързване.
• Положителен контрол:Прилага се с известно ефективно лекарство за установяване на превъзходство, не-инферичност или еквивалентност.
• Пример: Когато оценявате инхибирането на калиев канал на HERG в трансфектирани HEK293 или CHO клетки, са необходими положителни контроли, за да се изключат фалшивите негативи от генетичните мутации.

Параметри на наблюдение:

Трябва да има силна клинична значимост и точно да отразява ефектите на лекарството.

Пример: За антиревматични лекарства, насочени към имунната система, in vivo проучванията трябва да оценяват съответните фактори, имунните маркери, промените в ставите и хистопатологията.

Анализ на данни:

• Трябва да включва изчерпателни, подробни тестови данни.
• Обобщете и анализирайте събраните данни, обяснявайки всички изключени констатации.
• Оценете статистически значими резултати във връзка с връзките на дозата-отговор, исторически данни и биологично значение за клиничните приложения.

Насоки на ICH M4 очертават общия формат на техническия документ (CTD) за досиета за регистрация на наркотици.

Иновативни лекарства:

Трябва да се подлагат на неклинични проучвания, използвайки множество свързани с болесттаin vitroиin vivoмоделsЗа да проверите ефективността и да предоставите доказателство за концепцията.

Пример:Тофацитиниб, JAK инхибитор, одобрен през 2012 г. заРевматоиден артрит (RA), беше оценен с помощта наin vitroПроучвания, демонстриращи селективно инхибиране на JAK1/2/3, което води до намалена сигнализация на цитокини. Изследванията in vivo показват значително намаляване на възпалението на ставите при модели на миши и плъхове RA. Вторичните фармакодинамични оценки предполагат потенциални връзки между неговите ефекти върху VEGFR -1 и наблюдавани неклинични токсичности, като кървене.

Модифицирани лекарства:

• Изследванията се фокусират върху демонстрирането на „значителни клинични предимства и/или отличителни характеристики“.
• Неклиничните проучвания сравняват модифицираните лекарства с техните оригинални версии, за да подкрепят приложенията за клинични изпитвания.

Пример: Инхибиторът на протонната помпалансопразоле модифициран чрез изолиране на неговия активен енантиомер,Дексансопразол, което демонстрира превъзходно потискане на стомашната киселина, оправдавайки развитието му като по -мощна алтернатива.

Разбирането на механизма на действие (MOA) е от съществено значение за развитието на лекарствата и сравнението с подобни лекарства.

Пример:Омадациклин(Nuzyra), широк спектър на аминометилциклин антибиотик, упражнява антибактериални ефекти чрез свързване към 30S рибозомната субединица, инхибирайки синтеза на протеин. За разлика от традиционните тетрациклини, омадациклинът остава ефективен срещу бактериални щамове с мутации на изтичане на помпата, предлагайки нова опция за лечение на тетрациклин-устойчиви инфекции. Той е разработен за орална и интравенозна употреба при възрастни пациенти с придобита от общността бактериална пневмония (CABP) и остра бактериална инфекция на кожата и кожата на кожата (ABSSSI).

За Prisys Biotech

Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd. (Prisys Biotech) е високотехнологично предприятие, специализирано в предклиничните и транслационни изследвания и иновативно развитие на лекарствените технологии. Той е признат за „Шанхай специализиран и нов МСП“ и е постигнал пълна акредитация на AAALAC.

Prisys Biotech се ангажира да стане лидер в проучванията за фармакология и фармакодинамика с големи животни. Компанията се фокусира върху предклиничните и транслационните оценки, развитието на новите технологии за лекарства и предлага услуги въз основа намодели на нечовешки примати (NHP), включително моделиране на болести,Фармакодинамикаи оценки на безопасността, изследвания на биомаркери и механистично валидиране. Prisys Biotech е създал aТранслационен изследователски центърТова отговаря на стандартите за фармацевтична индустрия и формира дългосрочно сътрудничество с най-високо ниво на глобални фармацевтични компании, фирми за биотехнологии и академични изследователски институции.