Осигуряването на безопасност на лекарствата е централно изискване при разработването на иновативни лекарства, а имунотоксичността става все по-важен фокус както за регулаторите, така и за разработчиците. Имунотоксичността се отнася до нежелани лекарствени ефекти върху имунната система, които могат да доведат до имуносупресия, необичайно имунно активиране, свръхчувствителност, освобождаване на цитокини или имунни ефекти върху развитието. Неклиничната оценка на имунотоксичността трябва да следва стратегия,-базирана на риска,-за-случай, като се използва подход на тежестта на доказателствата (WoE). Това означава интегриране на свойства,-свързани с лекарството, механизъм на действие, целева експресия в имунните тъкани, съществуващи данни от подобни продукти, констатации in vitro или ex vivo, рутинни токсикологични резултати, ADME и информация за експозиция, клиничен контекст, популация на пациенти, режим на дозиране и всички ранни клинични имун-сигнали. Основните проучвания за безопасност, предназначени да подкрепят подаването на регулаторни документи, трябва да се провеждат при условията на GLP, за да се гарантира надеждността и проследимостта на данните.
Ключова област на оценката на имунотоксичността е имуносупресията, която възниква, когато дадено лекарство намалява имунната функция или пречи на имунното наблюдение. Това може да е резултат от директни ефекти върху имунните клетки, инхибиране на критични сигнални пътища като TCR, BCR или цитокинови сигнали, или индиректни ефекти върху имунорегулаторните механизми. Рутинните токсикологични изследвания могат да осигурят ранни предупредителни сигнали, включително промени в тимуса, далака, лимфните възли, костния мозък, хистопатологията на имунните органи, броя на лимфоцитите, диференциала на левкоцитите и нивата на серумен глобулин. Когато тези находки предполагат потенциална имуносупресия, може да са необходими допълнителни функционални анализи, като T-клетъчен-зависим отговор на антитела (TDAR), анализи на активността на естествените клетки убийци, анализи на фагоцитоза на макрофагите и анализ на субгрупата на лимфоцити чрез поточна цитометрия. Тежката или широка имуносупресия може също да наруши имунното наблюдение на тумора, така че рискът от канцерогенност трябва да се оцени с помощта на подход, базиран на WoE-.
Друго голямо безпокойство е имуноусилването или имунното активиране, при което лекарство необичайно увеличава имунните отговори на гостоприемника. Това може да се случи чрез директна стимулация на имунния път, инхибиране на отрицателна имунна регулация или механизми, които имитират ендогенни имуностимулиращи сигнали. Прекомерното имунно активиране може да наруши имунния толеранс и потенциално да предизвика или влоши автоимунно заболяване. За биологични продукти, клетъчни терапии и други продукти, за които се очаква да активират имунните отговори, синдромът на освобождаване на цитокини е критичен риск. In vitro тестове за освобождаване на цитокини, използващи човешки мононуклеарни клетки от периферна кръв или цяла кръв, често се използват за оценка на цитокини като IL-6, TNF- и IFN- в съответните лекарствени концентрации. За високо-рискови продукти, първият-при-избор на начална доза за хора може да разчита на подходи MABEL или фармакологично активна доза, подкрепени от стабилни фармакологични данни като EC50, ECmax и заетост на рецепторите. Свръхчувствителността и псевдоалергичните реакции също трябва да се имат предвид въз основа на структурата на лекарството, механизма на действие и наблюденията върху животни.
Имунотоксичността за развитието трябва да се оцени, когато дадено лекарство има потенциални имунотоксични ефекти и може да се използва при бременни или кърмещи жени, деца или ситуации, при които се очаква излагане на потомство. Тези оценки могат да бъдат включени в подобрени проучвания за пре- и постнатално развитие или проведени като специални проучвания за имунотоксичност за развитието. Ключовите крайни точки могат да включват развитие на имунни органи, популации на имунни клетки и имунни отговори към стандартни антигени в потомството. В по-широк план изборът на методи за имунотоксичност и животински модели трябва да се ръководи от анализ на WoE, характеристики на лекарството и специфични имунни въпроси, които се разглеждат. Стандартните токсикологични изследвания осигуряват основата, докато допълнителни анализи като TDAR, NK клетъчна активност, поточна цитометрия и тестове за освобождаване на цитокини позволяват по-задълбочена оценка на специфичните имунни рискове.
Изборът на животински модел е особено важен за оценка на имунотоксичността. Избраните видове трябва да имат подходяща целева експресия, фармакологичен отговор и метаболитни характеристики, сравними с човешките. Гризачите обикновено се използват за стандартни токсикологични изследвания и анализи като TDAR, но те може да не винаги са подходящи за сложни биологични продукти, лекарства с антитела, слети протеини, генни терапии или клетъчни терапии поради видово-специфичната целева биология и разликите в имунния отговор. В тези случаи не-човекоподобните примати или други големи животински модели могат да осигурят повече прогнозна информация, особено за сложни имуномодулиращи ефекти, риск от освобождаване на цитокини и имуногенност. Като цяло, неклиничната оценка на имунотоксичността трябва да се извършва на фази, от ранен in vitro скрининг и предварителна токсикология по време на откриването, до рутинни и допълнителни изследвания преди подаване на IND и до по-обширни оценки, като проучвания за имунотоксичност или канцерогенност за развитието по време на по-късно развитие, когато това е оправдано от възникващи рискове.
