Гарантирането на безопасността на наркотиците е от първостепенно значение през цялото пътуване на иновативното развитие на наркотиците. Сред потенциалните неблагоприятни ефекти,имунотоксичност- Нежеланото въздействие на лекарствата върху имунната система - привлича значително внимание от регулаторните органи и разработчиците. Точната и научно стабилна неклинична оценка на имунотоксичността е не само основна за отговаряне на регулаторните изисквания, но и от решаващо значение за смекчаване на клиничните рискове и повишаване на ефективността на НИРД. Тази статия, въз основа на принципи от насоки като техническата насока за неклинични изследвания на лекарствената имунотоксичност, предлага експертна перспектива от областта на предклиничните изследвания върху животни за основните стратегии, ключови съображения и методологически избор при оценка на имунотоксичността.
Основен принцип: подход, основан на риска и тежестта на доказателствата (горко)
Оценката на лекарствената имунотоксичност не е процес с един размер за всички; Това налага анализ на „случай на случай“. Централната стратегия използва aТегло на доказателствата (горко)подход, провеждане на оценка на риска по поетапно и многостепенно. Това включва интегриране на изчерпателна информация от различни източници:
- Вътрешни свойства на лекарството:Химическа структура, физикохимични характеристики, цел (и) и техните модели на експресия в имунните клетки/тъкани, фармакологичен механизъм на действие.
- Съществуващи данни:Данни за имунотоксичност от подобни лекарства, ранни in vitro/ex vivo проучвания (напр. Скрининг за имунни ефекти на целта/извънцеленията), резултат от рутинни изследвания на токсикологията.
- Информация за експозицията:Абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция (ADME), по -специално нивата на експозиция на лекарства в имунните органи/тъкани.
- Клиничен контекст:Терапевтична индикация (особено ако е свързана с нарушения на имунната система), насочена към популацията на пациентите (напр., Имунокомпрометирани/хиперреактивни индивиди, бременни жени, деца), дозиращ режим (доза, честота, път, продължителност).
- Информация за клиничното проучване:Всички сигнали, свързани с имунитета, наблюдавани при ранни клинични изпитвания.
Обстойно изследване и анализ въз основа на горните фактори информират първоначалната преценка за потенциалния риск от имунотоксичност, като ръководят обхвата и дълбочината на следващите проучвания. Всички основни проучвания за безопасност, по -специално тези, които подкрепят регулаторните изявления, трябва да се провеждат в съоръжения, сертифицирани заДобра лабораторна практика (GLP)За да се гарантира надеждността, целостта и проследяването на данните.
Основни съображения при неклинична оценка на имунотоксичността
Въз основа на потенциалните ефекти лекарството може да упражнява върху имунната система, оценката се фокусира основно върху следните аспекти:
1. Имуносупресия
- Определение:Се отнася до индуцираната от лекарството понижаване на функцията на имунната система или смущения с възможностите за имунно наблюдение.
- Механизми:Може да възникне чрез директно убиване или инхибиране на имунните клетки (напр. Лимфоцити, макрофаги), блокада на критичните имунни сигнални пътища (напр. TCR/BCR сигнализация, сигнализация на цитокини) или косвено чрез влияние върху имунорегулаторните фактори.
- Точки за оценка:
- Рутинни токсикологични сигнали:Наблюдавайте промените в теглото на имунния орган (тимус, далака, лимфните възли, костния мозък) и хистопатологията, хематологичните параметри (броя на лимфоцитите, диференциалния брой на белите кръвни клетки), серумните нива на глобулин и др., В общи изследвания на токсикологията.
- Функционална оценка:Когато първоначалните данни предполагат риск от имуносупресия или когато е необходимо изясняване по отношение на специфичните имунни компоненти/функции, засегнати,Допълнителни имунотоксични изследваниятрябва да се разглежда. Те могат да включват анализ на Т-клетъчно зависим от антитела (TDAR) (оценка на хуморално и клетъчно-медиирано имунно сътрудничество), тестове за естествена убиец (NK) клетъчна активност, анализ на фагоцитоза на макрофага, анализ на подмножеството на лимфоцитите (поточен цитометрия) и др.
- Риск от канцерогенност:Широката или тежка имуносупресия може да наруши имунното наблюдение на организма срещу туморни клетки, което потенциално ще увеличи риска от определени видове рак. За лекарства с малки молекули, насочени към имунната система, дори и без да предизвикват широко разпространена имуносупресия, тяхното въздействие върху ключовите компоненти на туморната имуноосуитация (напр. Т клетки, NK клетки) трябва да бъде внимателно оценено. Необходимостта от изследвания на канцерогенността на гризачи трябва да се определя въз основа на оценка на горкото.
2. Имуноенхансиране / имунна активация
- Определение:Се отнася до индуцираната от лекарството отклонение на имунния отговор на гостоприемника.
- Механизми:Може да бъде резултат от директно стимулиране на имунните сигнални пътища, имитиращи ендогенни имуостимулаторни молекули, инхибиращи отрицателни имунни регулаторни пътища или косвено влияе на имунорегулаторните фактори.
- Точки за оценка:
- Риск от автоимунитет:Прекомерната имунна активация може да наруши имунната толерантност, като потенциално задейства или изостря автоимунните заболявания. Трябва да се обърне внимание на патологичните промени или биомаркерите, свързани с автоимунитета в общите изследвания на токсикологията.
- Синдром на цитокин за освобождаване (CRS):За лекарства, които се очаква да активират имунния отговор (особено биологичните вещества като моноклонални антитела, продукти за клетъчна терапия), рискът от CRS изисква засилен контрол.
- In vitro оценка:Обикновено изисква in vitro анализи за освобождаване на цитокиниЧовешка периферна кръв мононуклеарни клетки (PBMCs) или пълна кръвПри условия на GLP за оценка на потенциала на лекарството да индуцира освобождаването на различни цитокини (напр. IL -6, tnf-, ifn-) в диапазон от концентрации. Това е от решаващо значение за избора на изходната доза в изпитанията за първи инчовек (FIH).
- Оценка на началната доза:За високорискови лекарства, оценка на началната доза на FIH въз основа наМинимално очаквано ниво на биологичен ефект (Mabel)или фармакологично активната доза (PAD) може да бъде по -подходяща за безопасност на предмета. Това налага стабилни данни за фармакологията in vitro, като ефективни концентрации (EC50/ECMAX) и информация за заетост на рецепторите.
- Реакции на свръхчувствителност:Неспецифичната имунна стимулация може да предизвика реакции на свръхчувствителност от тип I-IV. Лекарствата могат също така да предизвикат псевдо-алергични реакции чрез негерозависими пътища (напр. Директно активиране на мастоцитите). Оценката трябва да отчита структурата на лекарството, механизма на действие и наблюденията в животинските модели.
3. Имунотоксичност на развитието (DIT)
- Време за оценка:Когато лекарството проявява потенциална имунотоксичност и може да се използва при бременни/кърмещи жени или деца, или ако при потомството се наблюдава значителна експозиция, трябва да се оцени потенциалните му неблагоприятни ефекти върху развиващата се имунна система.
- Методи за оценка:Оценката често може да бъде включена вПодобрени проучвания преди и следродилно развитие (EPPND)или проведено в посветениИмунотоксичност в развитието (DIT). Оценките могат да включват оценка на развитието на имунните органи, популациите на имунните клетки и имунната отзивчивост към стандартните антигени при потомство.
- Избор на методи за изследване на имунотоксичност: гризач, нероден и големи животински модели
- Изборът на методи за изследване на имунотоксичността трябва да се ръководи от анализа на горкото, характеристиките на лекарството и специфичните въпроси, които трябва да бъдат разгледани.
- Стандартни изследвания на токсикологията:Формират основата на оценката на имунотоксичността, предоставяща първоначална информация.
- Допълнителни имунотоксични изследвания:Като TDAR, анализи на NK клетки, проточен цитометричен анализ на лимфоцитни подмножества, in vitro анализи на цитокини и др., За задълбочено изследване на специфични имунни функции или рискове.
Съображения за избор на модел:
- Уместност:Избраните животински видове трябва да проявяват подходяща целева експресия, фармакологичен отговор и метаболитни пътища, сравними с хората.
- Модели на гризачи:Обикновено се използва за първоначален скрининг и стандартни анализи (напр. TDAR).
- Нечовешки примати (NHP)и други големи животински модели:За много биологии (напр. Лекарства с антитела, слети протеини, ген/клетъчни терапии), гризачите може да не са подходящи видове или може да не успеят да имитират адекватно имунният отговор на човека поради целевата специфичност на видовете или сложните механизми на действие. В такива случаи,Нечовешки примати (NHP) често представляват по-предсказуем модел. NHP споделят по -голямо сходство с хората по отношение на състава на имунната система и физиологичните отговори, което позволява по -добра оценка на сложни имуномодулиращи ефекти, риск за освобождаване на цитокини и потенциална имуногенност.
Интеграция на услугите на Prisys Biotech:
За кандидатите за наркотици, изискващи оценка при големи животински модели, по-специално нечовешки примати (NHP), партньорството с опитна организация за изследване на договори (CRO) е от решаващо значение.Prisys Biotechспециализирани в предоставянето на висококачествени големи животински неклинични изследователски услуги, притежаващи дълбоки експертизи и най-съвременниТехнологични платформиВ областта на оценката на имунотоксичността. Те са оборудвани за проектиране и изпълнение на GLP съвместими с NHP имунотоксичност Протоколи за изследване, съобразени със специфични характеристики на лекарството и регулаторни изисквания. Техните възможности включват, но не се ограничават до цялостно имунофенотипизиране (проточна цитометрия), функционални имунни оценки (катоTDAR анализии анализ на цитокиновите профили) и имунопатологичните прегледи, като по този начин генерират решаващи и стабилни данни в подкрепа на оценката на безопасността на иновативните терапевтици.
Време на неклинични имунотоксични изследвания
Оценката на имунотоксичността трябва да следва принципите за управление на риска и да се проведеВъв фази:
- Фаза на ранно откриване:Използвайте in vitro скрининг и предварителни данни за фармакология/токсикология за ранна идентификация на риска.
- Фаза на предварителното (изследване на ново лекарство):Попълнете необходимите рутинни изследвания на токсикологията. Въз основа на резултатите от горкостта определете необходимостта от допълнителни имунотоксични проучвания (напр. TDAR може да е необходим преди FIH). За високорискови лекарства (напр. Очакваните да активират имунната система), анализите за освобождаване на цитокин in vitro обикновено са от съществено значение.
- КЛИНИЧНО РАЗВИТИЕ / ПРЕ-NDA (Ново приложение на лекарството) Фаза:В зависимост от клиничния прогрес, може да са необходими нови неклинични находки или регулаторни искания, по-обширни или дългосрочни проучвания за имунотоксичност, като проучвания за DIT или канцерогенност (ако са посочени с рискове, свързани с имуносупресия).
Заключение
Неклиничната оценка на лекарствената имунотоксичност е динамичен и сложен научен процес, подчертаващ aОценка на риска въз основа на тежестта на доказателствата (горко), интегриране на многостранна информация. Разработчиците трябва подробно да разберат характеристиките на лекарството, да се съсредоточат върху ключови рискови области като имуносупресия, имуноенсинция и имунотоксичност на развитието иИзберете подходящи методи за оценка и животински модели. Особено при оценка на сложни биологични данни,Големи животински модели (като NHP)Често играят незаменима роля. Сътрудничество със специализирани CRO, катоPrisys Biotech, използвайки техния опит в големи проучвания на животни, гарантира генерирането на висококачествени данни за имунотоксичност, съвместими с регулатора. Това силно подкрепя успешното развитие на наркотиците и евентуалното одобрение на пазара, в крайна сметка предпазва безопасността на пациентите.
