В Prisys Biotechnology ние се ангажираме да разработваме иновативни конюгати антитяло-лекарство (ADC), които могат да доставят мощни цитотоксични агенти на туморни клетки с висока специфичност и минимална токсичност. ADC са сложни молекули, които се състоят от антитяло, линкер и малка молекула токсин. Дизайнът и оптимизирането на всеки компонент е от решаващо значение за постигане на оптимални терапевтични резултати. В тази статия ще споделим някои прозрения относно фармакологичните проучвания за ADC, които са от съществено значение за разбирането на техните фармакологични и токсикологични ефекти.
Едно от основните предизвикателства при разработването на ADC е балансирането на стабилността и освобождаването на токсина с малка молекула. Линкерът трябва да бъде достатъчно стабилен, за да предотврати преждевременното освобождаване на токсина в кръвообращението, но също така достатъчно разцепим, за да позволи бързо освобождаване на активния токсин вътре в прицелните клетки. Изборът на линкер зависи от вида на антитялото, токсина, целевия антиген и туморната микросреда. Разработихме различни типове линкери, като разцепващи се и неразцепващи се линкери, които могат да модулират кинетиката на освобождаване и страничните ефекти на нашите ADC.
Токсинът с малка молекула трябва да има висока цитотоксичност срещу туморни клетки, но ниска токсичност срещу нормални клетки. Изборът на токсин зависи от начина на действие, ефикасността, разтворимостта, полярността, имуногенността и метаболизма на съединението. Избрахме няколко класа токсини, като майтанзиноиди, ауристатин, антрациклини и камптотецини, които могат да се насочат към различни клетъчни пътища и да преодолеят механизмите на лекарствена резистентност.
Антитялото трябва да има висок афинитет и специфичност към целевия антиген, който трябва да се експресира във високи нива върху туморните клетки, но ниски нива върху нормалните клетки. Антитялото трябва също така да улесни ефективната интернализация и лизозомно разграждане на ADC. Изборът на антитяло зависи от профила на експресия на антигена, скоростта на интернализация и пътя, Fc-медиираните функции, мястото на конюгиране и съотношението, молекулното тегло и размера. Ние генерирахме разнообразна библиотека от антитела, които могат да се насочват към различни тумор-свързани антигени с различни IgG подкласове и формати.
ФК изследванията за ADC трябва да характеризират разпределението, метаболизма и елиминирането на различни аналити в плазмата и тъканите, като общо антитяло (конюгирано и неконюгирано), конюгирано антитяло (с поне един прикрепен токсин), конюгиран токсин (със или без амино киселина или линкер), свободен токсин (и негови аналози). Различните аналити могат да имат различни фармакологични или токсикологични ефекти in vivo. Следователно е важно да се идентифицират ключовите двигатели на ефикасността и безопасността за всеки кандидат за ADC.
ФК проучванията за ADC трябва също да оценят връзката експозиция-отговор между дозата и фармакологичните или токсикологичните крайни точки. Това може да помогне за насочване на избора на доза, честота на дозиране, коригиране на дозата и комбинирана терапия за клинични изпитвания. Връзката експозиция-отговор може да зависи от различни фактори, като ниво на експресия на целеви антиген и хетерогенност, тип и местоположение на тумора, характеристики на пациента и съпътстващи лекарства.
ФК проучванията за ADC трябва да интегрират in vitro и in vivo методи, животински модели и хора, за да се изяснят метаболитните механизми и пътища на ADC и техните метаболити. Това може да помогне да се предвидят потенциални взаимодействия лекарство-лекарство (DDI), проблеми с имуногенността (ATA), нецелеви ефекти (нормална тъканна токсичност) или други неочаквани резултати.
ФК изследванията на ADC лекарствата трябва да вземат предвид следните аспекти:
- Изборът на аналити за измерване в плазма и тъкани, като общо антитяло, конюгирано антитяло, конюгиран токсин, свободен токсин и техните метаболити. Различните аналити могат да имат различни фармакологични или токсикологични ефекти и техните концентрации могат да варират в зависимост от дизайна на ADC и метаболизма.
- Изборът на методи за откриване и количествено определяне на аналитите, като радиомаркиране, масспектрометрия, имуноанализи, поточна цитометрия, методи за изобразяване. Различните методи могат да имат различни предимства и ограничения по отношение на чувствителност, специфичност, точност, прецизност, производителност, цена и достъпност.
- Изборът на животински моделии човешки субекти за провеждане на фармакокинетични изследвания, като видове, щамове, пол, възраст, тегло, здравен статус, съпътстващи лекарства. Различни фактори могат да повлияят на PK параметрите и връзката експозиция-отговор на ADC in vivo.
- Изборът на дози и режими на дозиране за администриране на ADC, като нива на дозата, интервали на дозиране, пътища на дозиране, дозови форми. Различните дози и режими на дозиране могат да повлияят на ФК профила и фармакологичните или токсикологичните резултати на ADC in vivo.
- Изборът на фармакологични или токсикологични крайни точки за оценка на връзката експозиция-отговор на ADCs, като туморен отговор, преживяемост, нежелани събития, биомаркери. Различните крайни точки могат да отразяват различни аспекти на ефикасността и безопасността на ADC in vivo.
Един пример за фармакокинетично проучване за ADC лекарствое проучване фаза I на трастузумаб емтанзин (T-DM1), ADC, съставен от анти-HER2 антитяло (трастузумаб), свързано с майтанзиноиден токсин (DM1). В това проучване изследователите измерват плазмените концентрации на общо антитяло (трастузумаб), конюгирано антитяло (T-DM1), конюгиран токсин (MCC-DM1), свободен токсин (DM1) и DM1 метаболити (Lys-MCC-DM1 и Lys -MCC) при пациенти с HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата, които са получавали T-DM1 при различни дози (0.3 до 4,8 mg/kg) на всеки 3 седмици. Те използваха комбинация от имуноанализи и течна хроматография-тандемна масспектрометрия (LC-MS/MS) за откриване и количествено определяне на аналитите. Те също така оцениха реакцията на тумора и резултатите от безопасността на T-DM1 при тези пациенти.
Резултатите показват, че T-DM1 има дълъг терминален полуживот (3,5 до 4 дни) и нисък клирънс (0.04 до 0,08 L/ден) в плазмата, подобно на трастузумаб . Плазмените концентрации на MCC-DM1 са много по-ниски от T-DM1 (около 10- пъти), което показва бавно освобождаване на DM1 от T-DM1 в циркулацията. Плазмените концентрации на DM1 са дори по-ниски от MCC-DM1 (около 100- пъти), което показва бързо изчистване на DM1 от плазмата. Плазмените концентрации на метаболитите на DM1 също са много ниски. Фармакокинетическите параметри на T-DM1 и неговите метаболити са пропорционални на дозата в изследвания диапазон на дозата. T-DM1 показа обещаваща антитуморна активност и приемлив профил на безопасност при тези пациенти.
Това проучване демонстрира осъществимостта и ползата от провеждането на фармакокинетични проучвания за ADC лекарства, като се използват множество аналити и методи. Той също така предостави ценна информация за фармакокинетичните характеристики и връзката експозиция-отговор на T-DM1 при пациенти с HER2-положителен метастатичен рак на гърдата.
В Prisys Biotechnology,създадохме цялостна платформа за провеждане на фармакокинетични проучвания за нашите кандидати за ADC. Ние използваме най-съвременни техники като радиомаркиране, масова спектрометрия, имуноанализи, поточна цитометрия, образни методи за измерване на различни аналити в различни биологични матрици. Ние също така използваме усъвършенствани подходи за моделиране, като PK/PD моделиране, за да определим количествено връзката експозиция-отговор за нашите кандидати за ADC.
Надяваме се, че тази статия ви е предоставила полезна информация за фармакокинетични проучвания за ADC. Ако се интересувате да научите повече за нашата поредица от ADC или да си сътрудничите с нас по проекти за разработка на ADC, моля, свържете се с нас на bd@prisysbiotech.com.
