Развитието на лекарствата е изключително сложна и мултидисциплинарна област. В този процес интегрираният анализ наФармакокинетика (PK)иФармакодинамика (PD)е от първостепенно значение, което служи като решаващ мост, свързващ предклиничните изследвания и клиничната ефикасност. В рамките на фармацевтичната индустрия, академичните среди и регулаторните агенции учените непрекъснато се стремят да превеждат ефективно предклиничните резултати от изследванията в клинични приложения. Като се има предвид сложността на метаболизма на лекарството в биологичните системи, как можем точно да интерпретираме механизмите и интензивността на лекарственото действие в различни времеви точки? И защо данните за PK/PD често се използват недостатъчно при предклиничната оценка на лекарствата? Тези въпроси представляват основните предизвикателства на фармакологичната интеграция в откриването на лекарства.
Тази статия има за цел да се задълбочи в основните концепции и приложения на разсъжденията на PK/PD. Ще се съсредоточим върху следните ключови аспекти:Характеристики на целевата биология, връзки между концентрация, фармакологичен ефект на времето, рационален превод на параметри на модела и значението на интердисциплинарната комуникация. Чрез строг научен анализ целта е да се повиши нивото на приложение на PK/PD интеграция в развитието на лекарствата.
Терапиите за лекарства за хронични заболявания често изискват многократни дозирани схеми. По време на многократното приложение постепенно се установява връзка между експозицията на лекарства и фармакологичния ефект, което допълнително води до връзки с концентрация на дозата. Когато се наблюдават връзки с доза-отговор както за дозата, така и за фармакологичния ефект, така и за дозата и системната концентрация на изследваното съединение (лекарство), концентрацията на стационарно състояние (или експозицията)-ефективността на ефектите се превръща в решаващ аналитичен показател. Въпреки че връзката между концентрацията на стационарно състояние може да не отразява директно динамичните процеси, тя притежава незаменима стойност при критични етапи за вземане на решения, като подбор на дозата, екстраполация на клинични данни и оценка на маржа на безопасността.
Данни за време на концентрация, концентрация и времеПредставете различни сценарии на приложение в PK/PD анализ. В някои случаи,in vivoКривите на времето на ефекта може да се наложи да бъдат симулирани и прогнозирани, като се използват съществуващи данни за концентрация и in vitro (или свързване) -концентриране. Обратно, данни за концентрация и време иin vivoДанните за времето на ефекта могат да бъдат директно получени експериментално и равновесната концентрация на in vivo ефекта също може да бъде определена количествено. Освен това, въз основа наin vitroДанни за концентрация-ефект, възможно е да се предвиди профилът на концентрацията in vivo, необходим за постигане на специфичен фармакологичен ефект. Тези различни видове данни и техните аналитични методи осигуряват многоизмерни перспективи за по -задълбочено разбиране на механизмите за действие на лекарството.
Ключовите елементи на разсъжденията на PK/PD включват следните пет аспекта:
Целева биология:Дълбокото разбиране на характеристиките на целевата биология е от основно значение за моделирането и интерпретацията на PK/PD. Това включва физиологичната функция на целта, сигналните пътища, релевантността на заболяването и молекулярните механизми на взаимодействие с лекарствата.
Връзка към концентрация-ефект: Това количествено описва връзката между концентрацията на лекарството и фармакологичния ефект, обикновено установено чрез in vitro или in vivo експерименти. Често използваните модели включват модела EMAX, Sigmoid EMAX модел и др., За да опишат количествената връзка между концентрацията на лекарството и ефекта.
Крива на времето на ефекта:Динамично следи тенденцията на фармакологичния ефект да се променя с течение на времето след прилагането на лекарствата. В комбинация с PK данни, той позволява анализ на латентността на ефекта, продължителността и корелацията със системните концентрации на лекарства.
Превод и мащабиране на параметрите на модела: Разумно екстраполиращите предклинични параметри на PK/PD модел за хора е критична стъпка в интеграцията на PK/PD. Това включва коригиране на различията в видовете, пътищата на приложение, физиологичните параметри и др., За да се подобри точността на клиничните прогнози.
Интердисциплинарна комуникация: Развитието на лекарствата включва множество дисциплини, включително фармакология, фармакокинетика, лекарствена химия и клинична медицина. Ефективната интердисциплинарна комуникация е жизненоважна гаранция за осигуряване на ефективното прилагане на стратегиите за интеграция на PK/PD и насърчаване на плавния напредък на проектите.
Недостатъчното разбиране на целевата биология, неправилното прилагане на фармакодинамичните и фармакокинетичните знания и бариерите пред интердисциплинарната комуникация могат да доведат до забавяне на проектите за развитие на наркотици и дори да доведат до неуспех на обещаването на кандидати за лекарства с клиничен потенциал. Например, неразбирането на механизма на действие на целта може да доведе до предубедено експериментално проектиране и неправилно тълкуване на механизмите за действие на лекарството, като по този начин се отрази на посоката на оптимизиране на оловното съединение. Неразумният превод на параметри на модела, включително пристрастия в разликите в видовете и мащабирането на данни, може да доведе до погрешни прогнози за ранните етапи на развитие на лекарствата и резултатите от човешките изпитания, в крайна сметка да причини сериозни проблеми, свързани с безопасността, поносимостта или избора на дозата.
Следователно, в процеса на разработване на лекарства, висококачествената комуникация и тясното сътрудничество между съответните дисциплини, като прецизното преминаване на палка в релейна раса, са ключови фактори за насърчаване на ефективното, безопасното и бързото прогресиране на проектите в оптимизация на оловни съединения в късен стадий или ранно клинично развитие. Чрез задълбоченото прилагане на стратегии за интеграция на PK/PD можем да очакваме да ускорим процеса на изследване и развитие на иновативни лекарства и да допринесем по-голям принос за човешкото здраве.
