През 2018 г. FDA одобри първото генно лекарство на базата на липидни наночастици (LNP) - SiRNA Patiiran (ONPATTRO; Alnylam) - за лечение на полиневропатия, причинена от наследствена транстироксин-медиирана амилоидоза. LNP са обстойно изследвани като инструменти за доставяне в продължение на десетилетия, но наскоро те привлякоха значително внимание като техническа платформа, способна да доставя иРНК.
LNP обикновено се състоят от четири компонента: катионни или йонизирани липиди, холестерол, спомагателни липиди и полиетилен гликол липиди. Тези компоненти позволяват капсулирането на различни лекарства, включително малки молекули, пептиди и нуклеинови киселини, като ги предпазват от разграждане от ензими и улесняват транспортирането им през клетъчните мембрани. LNP също така поддържат многократно и незабавно приложение и тяхната безопасност е потвърдена чрез широкото използване на ваксини срещу COVID-19. Освен това фармацевтичните компании са създали достатъчен производствен капацитет за LNP по време на пандемията.
LNPs играят ключова роля в развитието на нововъзникващи генни лекарства. Въз основа на техните потенциални механизми на действие, генните лекарства могат да бъдат категоризирани в четири типа: 1) генно добавяне или заместване, включващо използването на LNP за доставяне на вирусни вектори, съдържащи специфични гени или иРНК кодиращи гени; 2) контрол на генната експресия, който включва LNPs, капсулиращи siRNA или siRNA, свързани с хепатоцитен насочен лиганд GalNac (N-ацетилгалактозамин); 3) редактиране на гени, което използва вирусни вектори или LNP за доставяне на компоненти на системата за редактиране на гени CRISPR-Cas9; и 4) ДНК или РНК ваксини, като иРНК ваксини, капсулирани в LNP или полимерни наночастици.
За да се разбере настоящото и бъдещото значение на LNPs в in vivo развитието на генни лекарства, беше извършен цялостен анализ на публично достъпна информация относно клинични и одобрени тръбопроводи за генни лекарства в световен мащаб. Този анализ обхваща 538 актива от 273 компании към декември 2021 г., оценявайки степента, в която LNP проникват в целия процес на развитие и глобалния пазар на генни лекарства, базирани на LNP от 2021 до 2036 г.
Сред четирите вида генни лекарства LNP показват най-висок среден процент на проникване (т.е. процентът на активите, използващи този модел) във ваксини на базата на нуклеинови киселини и генно редактиране, което представлява 7%. Това откритие отразява предизвикателството на GalNAc свързването при доставяне на по-големи нуклеинови киселини в тези контексти. Пропускливостта на LNP при добавяне или заместване на ген е сравнително ниска, тъй като доставката, базирана на адено-асоцииран вирус (AAV), предлага по-голяма полезност. Освен това, поради конкуренцията от GalNAc свързването, контролът на генната експресия показва най-ниската пропускливост. Като цяло, тръбопроводът за генни лекарства, иницииран от LNP, се фокусира предимно върху ДНК и РНК ваксини, предимно във фаза I клинични изпитвания.
Текущият пазарен размер на поддържаните от LNP генни лекарства се оценява на около 51 милиарда долара, главно благодарение на приходите от две иРНК ваксини срещу COVID-19, като Onpattro е единственият продукт освен тях. В краткосрочен план размерът на пазара може да се свие, тъй като приходите от иРНК ваксини срещу COVID-19 намаляват. Въпреки това се очаква, че с развитието на тръбопровода за генни лекарства компаниите ще инвестират допълнително в LNP иновации, което ще доведе до растеж на пазара. До 2036 г. пазарът на LNP генни лекарства се очаква да се възстанови до 48 милиарда долара.
През следващото десетилетие се очаква продажбите на иРНК ваксини и костимуланти в контекста на COVID-19 до голяма степен да доминират пазара на LNP. С одобрението на продукти от компании като Intellia Therapeutics и Beam Therapeutics, редактирането на гени in vivo се очаква да спечели известен пазарен дял.
LNP ще продължат да служат като основен инструмент за генни лекарства, особено иРНК ваксини. По-широкото приложение на LNP отвъд ваксините ще зависи от способността на компаниите да адаптират липидите за специфични органи, различни от черния дроб. Други фактори, които биха могли да улеснят по-широкото приемане на LNPs в разработването на генни лекарства, включват капацитета за капсулиране на по-големи гени, особено тези, надвишаващи 5kB по размер, което е ограничението за опаковане за много AAV вектори.
Докато сегашното поколение LNPs е преминало клинична проверка и широко използване в иРНК ваксини, има ограничения по отношение на ефективността на доставяне, имуногенността, срока на годност и други разходи за приложение. Следващото поколение LNP може да използва нови нелипидни компоненти (като слети протеини и полимери), за да отговори на тези ограничения. В обобщение, LNP притежават потенциала да се развият в дългосрочна фундаментална система за доставяне на лекарства, предлагаща широки перспективи за приложение в областта на генната медицина.
